一种具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇、制备方法及其生物相关物质技术

本发明专利技术公开一种具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇、制备方法及其生物相关物质。所述氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇的通式如式（1）所示，所述聚乙二醇修饰的生物相关物质的通式如式（2）所示，其中，X1、X2为具有1至20个碳原子的烃基；n1、n2、n3为1～1000的整数；L1、L2、L3为在光照、酶、酸性或碱性条件下稳定存在的连接基团；R为功能性基团；D为生物相关物质；Z为连接基团；L4为官能团在与生物相关物质反应后的残基。该具有氮原子中心的支化聚乙二醇丰富了支化聚乙二醇的种类，易与底物相互作用，更有利于聚乙二醇对底物的保护，更有效的改善底物在体内的状态，具有更广阔的前景。

【技术实现步骤摘要】
-种具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇、制备方 法及其生物相关物质
本专利技术涉及高分子合成化学领域，具体涉及一种具有氮原子支化中 心的单一官能化聚乙二醇、制备方法及其生物相关物质。
技术介绍
聚乙二醇化（PEGylation)是药物修饰的重要手段之一。其中，官能化聚乙二醇 (PEG)可以利用其含有的活性基团与药物分子(包括蛋白药物和有机小分子药物)、肽类、糖 类、脂类、寡核苷酸、亲和配体、辅因子、脂质体以及生物材料等通过共价键进行偶联，实现 对药物和其他生物相关物质的聚乙二醇修饰。经修饰后的药物分子将具备聚乙二醇的许 多优良性质(如亲水性、柔性、抗凝血性等)。同时，由于空间排斥效应，聚乙二醇修饰后的药 物避免肾小球的过滤生物反应如免疫反应，使其比未修饰的药物在血液中有着更长的半衰 期。例如：Greenwald等人（J.Org.Chem. 1995, 331-336)通过与聚乙二醇偶联的手段修饰紫 杉醇，增加其水溶性。 但是在不减少药物活性的前提下，需要足够大分子量的聚乙二醇来充分改善药物 在体内的状态，增强亲水性、延长半衰期、提高抗免疫性等，而在蛋白质和其他生物分子中， 可用于修饰的活性官能团比较少，为了获得足够大分子量的聚乙二醇，蛋白质与聚乙二醇 的连接就显得特别的重要。相对于相同分子量的线性聚乙二醇，由于具有特殊的分子形态， 带支链的聚乙二醇可以在药物的表层形成一层伞形的保护层，增大了药物分子周围的空间 位阻，比线性聚乙二醇能更有效地阻止体内其它大分子物质对药物的进攻，减少了药物在 生物体内失活或被酶水解的程度，延长了药物在体内的作用时间。 自1995年，Monfardini将两根线性甲氧基聚乙二醇分别接到赖氨酸的两个氨基 上得到两臂的分叉型（V型)聚乙二醇，再将赖氨酸的羧基活化成琥珀酰亚胺活性酯，并用于 蛋白质修饰研究（BioconjugateChem. 1995, 6, 62-69)以后，这种方法被推广为最普遍的制 备单一官能化的支化聚乙二醇及其药物衍生物的方法，并已经在三种商业化的药物中得到 应用。 除此以外，可以通过含有多羟基的小分子引发剂进行引发环氧聚合得到产物制备 支化聚乙二醇，一般地，多羟基的小分子引发剂的支化中心为碳原子。由于碳原子的反应活 性不高，限制了小分子引发剂的制备，从而限制了支化聚乙二醇的种类和使用。 因此，有必要开发易于制备的、丰富多样且参数可控的单一官能化支化聚乙二醇 及其制备方法。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足，本专利技术开发一种以氮原子为支化中心的单一官能化的 支化聚乙二醇的制备方法和应用，该方法改变了传统与碳原子为支化中心的模式，提供更 容易制备、更丰富多样的支化聚乙二醇的制备方法。 本专利技术的上述目的通过如下技术方案予以实现： -种单一官能化的支化聚乙二醇，所述单一官能化的支化聚乙二醇的通式如式 (1)所示： 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所述单一官能化聚乙二醇的通式如式（1）所示：其中，X1、X2各自独立地为具有1至20个碳原子的烃基；n1、n2、n3各自独立地为1～1000的整数；L1、L2、L3为在光照、酶、酸性或碱性条件下稳定存在的连接基团；R为功能性基团。

【技术特征摘要】
1. 一种具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所述单一官能化聚 乙二醇的通式如式（1)所示：其中，X2各自独立地为具有1至20个碳原子的烃基叫、n2、n3各自独立地为1? 1000的整数；ι^α2α3为在光照、酶、酸性或碱性条件下稳定存在的连接基团；R为功能性基 团。2. 根据权利要求1所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所 述XpX2分别选自甲基、乙基、丙基、丙稀基、丙块基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、庚基、2_乙 基己基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、 十七烧基、十八烧基、十九烧基、-十烧基、节基或丁基苯基，且在同一分子中，可以相同也 可以不同。3. 根据权利要求1所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所 述Li、L2、L3为具有1至20个碳原子的烃基，或含有在光照、酶、酸性或碱性条件下稳定存在 的醚基、硫醚基、酰胺基、双键、三键或氨基等的连接基团，包括但不限于直链、支化或环状 结构，且在同一分子中，可以相同也可以不同。4. 根据权利要求1所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所 述R为能与生物相关物质相互反应的功能性基团。5. 根据权利要求1所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所 述R选自以下基团： 类A:类c:类G:其中Z为亚烷基或含有酯基、尿烷基、酰胺基、醚基、双键、三键、碳酸酯基或仲胺基等 在光照、酶、酸性、碱性条件下稳定存在基团的亚烷基； q为O或1 ; Y为具有1至10个碳原子的烃基或包括氟原子的具有1至10个碳原子的烃基； Q为氢或有助于不饱和键电子的诱导、共轭效应的基团； M为位于环上的碳原子或氮原子； W为卤原子，所述W优选为Br或Cl。6. -种权利要求1?5任意一项权利要求所述单一官能化的支化聚乙二醇的制备方 法，其特征在于，包括如下步骤： a) 以含有两个裸露羟基的小分子引发剂（4)与碱组成共引发体系，引发环氧乙烷聚合， 生成两条分支链，并进行分支链末端去质子化，得到中间体（5); b) 对步骤a)所得中间体（5)的两条分支链进行封端，得到中间体（6); c) 对步骤b)所得中间体（6)的末端羟基的脱保护，得到中间体（7); d) 在步骤c)所得中间体（7)的末端羟基上引发环氧乙烷聚合，生成末端含活性官能团 的主链，质子化后得到中间体（3); e) 对步骤d)所得中间体（3)进行含活性基团主链末端的官能化修饰，得到式（1)所述 单一官能化的支化聚乙二醇；其中，PG为羟基保护基团，可以为硅醚、苄基、缩醛、缩酮或叔丁基；XpXynprvrvLp L2、L3、q的定义与通式（1)中相同，除R=OH外，R的定义与上述相同。7. -种权利要求1?5任意一项权利要求所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙 二醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： a) 以含有一个裸露羟基和两个受保护的羟基的小分子引发剂（9)与碱组成共引发体 系，引发环氧乙烷聚合，生成主链，并进行主链末端去质子化，得到中间体（10)，其中底物的 两个羟基的保护基可以相同也可以不同或共用一个保护基； b) 对步骤a)所得中间体（10)的主链进行官能化或羟基保护，得到中间体（11)，其中当 R为可在阴离子聚合条件下稳定存在的官能团时，可直接进行官能化； c) 对步骤b)所得中间体（11)的末端羟基的脱保护，得到中间体（12); d) 在步骤c)所得中间体（12)的末端羟基与碱组成共引发体系，引发环氧乙烷聚合，生 成两条分支链，并进行链末端去质子化得到中间体（13); e) 对步骤d)所得中间体（13)进行两条分支链封端，得到式（14)所述一端保护的支化 聚乙二醇； f) 对步骤e)所得中间体（14)进行端基脱保护得到支化聚乙二醇中间体（3); g) 对步骤f)所得中间体（3)进行含活性基团主链末端的官能化修饰，得到式（1)所述 单一官能化的支化聚乙二醇；其中，PG为羟基保护基团，可以为硅醚、苄基、缩醛、缩酮或叔丁基；XpXynprvrvLp L2、L3、q的定义与通式（1)中相同，除R=OH外，R的定义与上述相同。8. -种权利要求1?5任意一项权利要求所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙 二醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： a) 以二级胺（15)与含末端官能化或羟基保护的聚乙二醇发生烷基化或酰胺化得到中 间体（11)，其中，当R为可在阴离子聚合条件下稳定存在的官能团时，二级胺可直接与末端 官能化的聚乙二醇发生烷基化或酰胺化； b) 对步骤a)所得中间体（11)的末端羟基的脱保护，得到中间体（12); c) 在步骤b)所得中间体（12)的末端羟基与碱组成共引发体系，引发环氧乙烷聚合，生 成两条分支链，并进行链末端去质子化得到中间体（13); d) 对步骤c)所得中间体（13)进行两条分支链封端，得到式（14)所述一端...

【专利技术属性】
技术研发人员：翁文桂，刘超，廖金城，袁金春，
申请(专利权)人：厦门赛诺邦格生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：福建;35