本发明专利技术涉及一种含单一活性官能团的Y型聚乙二醇及其制备方法，其中，所述聚乙二醇具有下述通式（1）所示的化学结构：其中，n1、n2、n3分别表示各分枝链的聚合度，各个聚乙二醇链段的数均分子量在5,000-100,000之间，X是聚乙二醇的端基活性官能团，R可以相同或不同地表示源自醇类化合物的烷基，所述聚乙二醇的分子量分布为1.01~1.1之间。此外，还涉及所述Y型聚乙二醇在制备生物医药制剂的载体中的用途。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种新型的Y型聚乙二醇及其制备方法，特别是涉及一种端基用官能团修饰的Y型聚乙二醇，其具有单一活性官能团，分子量具有窄分布。此外，还涉及所述Y型聚乙二醇在制备生物医药制剂的载体中的用途。
技术介绍
官能化聚乙二醇(PEG)可以利用其含有的活性基团与药物分子(包括蛋白质药物和有机小分子药物)、肽类、糖类、脂类、寡核苷酸、亲和配体、辅因子、脂质体以及生物材料等进行化学偶合，对药物分子等进行聚乙二醇修饰，即聚乙二醇化(PEGylation)。聚乙二醇化后，聚乙二醇的许多优良性质，如亲水性、柔性、抗凝血性等也会随之转移到结合物中。相比较于相同分子量的线性聚乙二醇，含单官能团的支化(双臂及多臂)聚乙二醇 具有更大的分子体积，因而更有利于对小分子药物的修饰与改性。同时，由于具有特殊的分子形态，这种支化聚乙二醇可以在药物的表层形成一层伞形的保护层，增大了药物分子周围的空间位阻，比线性聚乙二醇能更有效的阻止了体内其它大分子物质对药物的进攻，进而减少了药物在生物体内失活或被酶水解的程度。1995年Monfardini将2根线性甲氧基聚乙二醇分别接到赖氨酸的两个氨基上得到带两臂的分叉型聚乙二醇，再将赖氨酸的羧基活化成琥珀酰亚胺活化酯，并用于蛋白质修饰研究(Bioconjugate Chemistry, 1995,6,62-69),这是目前推广最普遍的制备含单官能团的支化聚乙二醇及其药物衍生物的方法，并已经在三种商业化的药物中得到应用，包括两个蛋白质，分别为α -interferon ( α -干扰素)和anti-TNF-receptor (TNF受体-抗体)；另外一个为核酸适体，anti-VEGF (血管内皮生长因子抗体)。但该方法也有以下三个主要缺点一是合成周期长。因为该方法是通过两步偶合的方法将线性聚乙二醇接入到赖氨酸的两个氨基上，因此，其通常要花费大量时间在线性聚合物和支化聚合物的分离上，并且往往产率低,所得产品也为这两者的混合物。二是在碱性条件下不稳定。由于同α位的氨基偶合的线性聚乙二醇生成的是不稳定的氨基甲酸酯键，在碱性条件下容易水解断裂，从而影响试剂的使用(Bioorg. Med.Chem.，2004，12，5031 - 5037)。三是与药物偶合效率低。该支化聚乙二醇的活性基团位于该聚合物的中点，由于位阻效应在同药物分子偶合时，效率极低，通常需要过量5 50倍的支化聚乙二醇才能使反应充分。此外，已有文献报道的多臂星型聚乙二醇的合成也可由多活性官能团小分子同时引发制备得到，这些聚合物的结构都具有良好的规整性，较低的分子量和单分散性。例如，以丙三醇、季戊四醇等多羟基小分子都可以作为引发剂得到多臂星型聚乙二醇(Macromocules, 2000, 33, 5418-5426. )。Gnanou 等则制备了 Denrimer 结构的聚乙二醇(Polymer, 2003, 44，5067-5074)。然而，这些多臂聚乙二醇中每条臂的端基往往含有相同的羟基官能团，它们不能进行特异性反应。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种含单一活性官能团的Y型聚乙二醇，其分子量具有窄分布，且可根据需要选择合适的活性官能团。本专利技术的聚乙二醇产品可作为缓释制剂的载体广泛运用于生物医学制药领域中，具有非常优异的产业化前景。本专利技术的另一个目的是提供一种上述含单一活性官能团的Y型聚乙二醇的制备方法，该方法通过使用小分子引发剂，通过氢化钾等为碱夺取醇羟基质子，形成氧负离子，与环氧乙烷进行阴离子聚合反应，反应结束后用溴代丙酮缩甘油对活性氧阴离子进行封端，随后在酸性环境下脱除缩酮保护基，得到含有两个活性羟基和一个被保护羟基的聚乙二醇中间体的特征结构。接着，利用聚乙二醇中间体上的两个活性羟基和氢化钾等阴离子引发剂作为共引发体系引发环氧乙烷进行开环聚合(R0P)，并用卤代烷烃将活性环氧乙烷链封端，随后，将羟基的保护基团用Pd/c氢解脱除制得所述Y型聚乙二醇。本专利技术的制备方法具有合成工艺易控制、反应步骤少、获得的产品纯度高的优点。·本专利技术还包括制备这种单官能团的Y型聚乙二醇和抗肿瘤药物顺钼的结合物的方法，该方法包括，使用上述带有可与顺钼上的两个氨基反应的单一活性官能团的Y型聚乙二醇与顺钼反应，获得所述Y型聚乙二醇和抗肿瘤药物顺钼的结合物。具体实施例方式本专利技术具体是通过以下方式完成的。本专利技术提供一种含单一活性官能团的Y型聚乙二醇，其特征是所述聚乙二醇具有下述通式(I)所示的化学结构 CH2-O-(CH2-CH2-O)~R ( \ / 、 ^ X-(CH2-CH2-O)CH2-CH Π1\ /\1OHCH2-CH2Oj-R /η3……(I)其中，各个聚乙二醇链段的数均分子量在5，000-100, 000之间，X是聚乙二醇的端基活性官能团，R可以相同或不同地表示源自醇类化合物的烷基，所述聚乙二醇的分子量分布为I. οΓι. I之间。上述方案中，X优选选自以下官能团中的一种0Η或-OCH2CH2CN或-OCH2CH2CH2NH2或或 N3 或-OCH2CHO 或-0CH2CH2C00H 或-OCH2CH2COnH2 或-OCH2CH=CH2 或-OCH2CH = CH2OO或OO 上 O-N^] O-GH2CH2CH2-NM]o-ch2-<1^ O-I-CH=CH2i 或IO0-上述基团均以左端与聚乙二醇链相连。或 O0X还可以选自氰基、羧基、氨基、醛基、琥珀酰亚胺碳酸酯基构成的组中之一，各个聚乙二醇链段的数均分子量在5，000-100, 000之间。其中，式(I)中的两个R可以相同或不同，分别表示源自醇类化合物的烷基，其碳原子数为广20。优选碳原子数为f 10的烷基。ηι、η2、η3分别表示各分枝链的聚合度，为10 5000的整数。本专利技术中，还可以制得下述通式(2)表示的同时含有两个活性羟基和一个被保护羟基的聚乙二醇中间体权利要求1.一种含单一活性官能团的Y型聚乙二醇，其特征在于所述聚乙二醇具有下述通式(I)所示的化学结构2.根据权利要求I所述的含单一活性官能团的Y型聚乙二醇，其中，X选自以下官能团中的一种0Η 或-OCH2CH2CN 或-OCH2CH2CH2NH2 或 Br 或 N3 或-OCH2CHO或-0CH2CH2C00H 或-OCH2CH2COnH2 或-OCH2CH=CH2 或-OCH2CH = CH2 或 0—CH2—或3.根据权利要求I所述的含单一活性官能团的Y型聚乙二醇，其中，X是选自氰基、羧基、氨基、醛基、琥珀酰亚胺碳酸酯基构成的组中之一，各个聚乙二醇链段的数均分子量在5，000-100，000 之间。4.一种如权利要求I 3任何一项所述的含单一活性官能团的Y型聚乙二醇的制备方法，其特征在于，将下述通式(2)所示的含有两个活性羟基和一个被保护羟基的聚乙二醇中间体和阴离子引发剂作为共引发体系引发环氧乙烷进行开环聚合，聚合结束后，用卤代烷烃将活性环氧乙烷链封端以得到含有一个被保护羟基的Y型聚乙二醇，随后，用Pd/C氢解脱除该被保护羟基的保护基团得到所述Y型聚乙二醇5.根据权利要求4所述的含单一活性官能团的Y型聚乙二醇的制备方法，其特征在于所述环氧乙烷开环聚合的反应条件为以四氢呋喃/二甲亚砜为共溶剂，反本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种含单一活性官能团的Y型聚乙二醇，其特征在于所述聚乙二醇具有下述通式（1）所示的化学结构：其中，n1、n2、n3分别表示各分枝链的聚合度，各个聚乙二醇链段的数均分子量在5,000？100,000之间，X是聚乙二醇的端基活性官能团，R可以相同或不同地表示源自醇类化合物的烷基，所述聚乙二醇的分子量分布为1.01~1.1之间。FDA00001761879200011.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘超，翁文桂，
申请(专利权)人：厦门赛诺邦格生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。