光学活性α-氨基辛二酸酯和α-氨基辛二酸单酯的实用合成方法技术

本发明专利技术涉及光学活性α－氨基辛二酸酯和α－氨基辛二酸单酯的实用合成方法，解决了已知方法工艺合成路线长，试剂昂贵，对映选择性差的缺点。本发明专利技术合成路线是以（Ｓ）－Ｎ－Ｂｏｃ－哌啶－２－甲酸为原料经酯化，氧化得酰胺，还原得到半缩醛，然后经Ｗｉｔｔｉｇ反应得到相应的烯烃，最后氢解得到（Ｓ）－２－氨基辛二酸酯或（Ｓ）－２－氨基辛二酸单酯。本发明专利技术提供了一种以光学纯的（Ｓ）－Ｎ－Ｂｏｃ－焦谷氨酸乙酯为原料，合成路线简洁，工艺选择合理，后续反应对映选择性好，产物光学纯度高，原料简单易得，易于放大，可大规模进行生产（Ｓ）－２－氨基辛二酸酯或（Ｓ）－２－氨基辛二酸单酯。

【技术实现步骤摘要】

：本专利技术涉及光学活性α-氨基辛二酸酯和α-氨基辛二酸单酯的实用合成方法。
技术介绍
：最近，由于天然的天门冬氨酸(2-氨基丁二酸)以及谷氨酸(2-氨基戊二酸)的骨架上延长碳链的非天然氨基酸：2-氨基己二酸，2-氨基辛二酸，2-氨基辛二酸等在药物化学及有机合成中的广泛应用，这一领域越来越受到化学研究者的注意。L-2，6-二氨基辛二酸作为赖氨酸生物合成的前体，具有重要的生物活性。而L-2-氨基辛二酸酯可用于L-2，6-二氨基辛二酸的合成。目前(S)-2-氨基辛二酸酯的合成方法主要有酶动力学拆分(Chem.Pharm.Bull，1994，59，3676)以及由谷氨酸衍生的醛经Wittig反应后不对称催化加氢(J.Org.Chem.，1994，59，3676)等几种方法。其中酶动力学拆分中，即使拆分效率100％最多也只能得到被拆物的一半，经济性不高。而谷氨酸衍生的醛经Wittig反应后不对称催化加氢的方法，Wittig反应收率一般只有60％左右，而且所生成的产物还有双键的顺反异构，分离困难。除此之外，在不对称催化加氢中，催化剂昂贵，反应需在高温高压下进行，所得产物的光学纯度ee％在70-96％之间，大部分在90％以下，满足不了工业化需求。上述方法存在合成路线相对较长，反应条件较为苛刻，原料利用率低，对映选择性差，成本高等缺点，不易放大，更不适合工业化生产。
技术实现思路
：本专利技术需要解决的技术问题是：开发一种实用的光学活性α-氨基辛二酸酯或α-氨基辛二酸单酯的合成工艺，避免既有工艺所存在的合成路线长，反应条件较为苛刻，原料利用率低，对映选择性差，成本高，不易放大，更不适合工业化生产等缺点。本专利技术的技术方案：本专利技术中手性α-氨基辛二酸酯或α-氨基辛二酸单酯-->的合成工艺是以(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸为原料经酯化，氧化得酰胺，还原得到半缩醛，然后经Wittig反应得到相应的烯烃，最后氢解得到(S)-2-氨基辛二酸酯或(S)-2-氨基辛二酸单酯。反应式如下：R2＝Bn时，R3＝H    R2为烷基时，R3＝R2上述工艺中，氨基的保护基PG为叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、乙氧羰基等，R1，R2基团为甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、叔丁基等烷基或为苯基、苄基等芳基；式1为(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸，式2为(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸甲酯或(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸苄酯，式3为L-N-Boc-焦谷氨酸乙酯，式4为半缩醛，式5为半缩醛相应的烯烃，式6为L-2-氨基辛二酸酯或L-2-氨基辛二酸单酯。其中，第一步为酸的酯化，R1为甲基时，选用碘甲烷为甲基化试剂，R1为其它基团时，采用二环己基碳内二酰亚胺(DCC)为缩合剂，N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)为催化剂进行酯化；第二步为胺的α位的羰基化反应，氧化剂为高碘酸钠，以氧化钌为共氧化剂，溶剂为水和乙腈的混合体系，反应温度为常温(25℃)，反应时间为3～6小时；第三步反应为L-N-Boc-焦谷氨酸乙酯还原成半缩醛，还原剂选择二异丙基铝氢(DIBAL-H)或三乙基硼氢化锂(LiBEt3H)，反应溶剂为四氢呋喃(THF)，反应温度为-78～-40℃，反应时间为0.5～2h；第四步反应为半缩醛用膦叶立德经Witting反应得到相应的烯烃，反应溶剂为乙腈或乙二醇单甲醚，反应温度为回流温度75～90℃，反应时间为60～65h；第五步反应为氢化烯烃到(S)-2-氨基辛二酸酯或(S)-2-氨基辛二酸单酯，催化剂选用氢氧化钯/碳或钯/碳，溶剂为甲醇或乙醇，反应时间为9～12h。本专利技术的有益效果：本专利技术解决了现有文献中合成工艺路线长，试剂昂贵，对映选择性差，不宜于放大生产等的问题，提供了-种以光学纯的(S)-N-Boc-焦谷氨酸乙酯为原料，合成路线简洁，工艺选择合理，后续反应对映选择性好，-->产物光学纯度高，原料简单易得，易于放大，可大规模进行生产的(S)-2-氨基辛二酸酯或(S)-2-氨基辛二酸单酯的合成方法。具体实施方式：实施例1(S)-N-Boc-2-氨基-1-甲酸甲酯-8-甲酸乙酯的合成第一步：(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸甲酯将(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸1(100g，437mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(300mL)，加入碘甲烷(310g，2.18mol)和碳酸钾(60g，437mmol)。反应液室温反应4小时后，升温至40℃，继续搅拌过夜。加入叔丁基甲基醚稀释反应液(1L)，然后用水洗涤(2*1L)，水相再以叔丁基甲基醚萃取(800M1)，合并有机相，用20％饱和食盐水洗涤(500mL)。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到产品(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸甲酯2(99g，，yield 93.3)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：4.60-4.90(m，1H)，3.80-4.00(m，1H)，3.69(s，3H)，2.75-3.00(m，1H)，2.14(m，1H)，1.50-1.70(m，3H)，1.41(s，10H).MS M/Z260(M+1).第二步：(S)-6-羰基-N-Boc-哌啶-2-甲酸甲酯的合成将(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸甲酯2(50g，0.206mol)溶于水(600mL)和乙腈(120mL)，加入偏高碘酸钠(130g，0.607mol)和氧化钌(3.75g，0.028mol)。反应液室温搅拌5小时。蒸除乙腈，剩余水溶液以乙酸乙酯萃取(2*300mL)，有机相用饱和食盐水洗涤(200mL)，合并有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩得到产品(S)-6-羰基-N-Boc-哌啶-2-甲酸甲酯3(48g，90.77％)。-->1H NMR(400MHz，CDCl3)：4.70(q，4H)，2.35-2.63(m，2H)，1.96-2.25(m，2H)，1.60-1.80(m，2H)，1.43(s，9H).MS M/Z 260(M+1).第三步：(S)-6-羟基-N-Boc-哌啶-2-甲酸甲酯的合成将(S)-6-羰基-N-Boc-哌啶-2-甲酸甲酯3(30g，0.117mol)溶于无水四氢呋喃中，干冰-丙酮浴冷至-78℃后，慢慢滴加二异丁基铝氢(DIBAL-H)的甲苯溶液(1M，233mL，0.233mol)，控制滴加速度使之1小时内滴加完。滴加完毕，反应液继续搅拌45分钟，TLC监测，待反应完全，缓慢加入异丙醇淬灭反应，然后加入酒石酸钾钠盐的水溶液，反应液继续搅拌20分钟。静置分层，水相由乙醚萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩后得(S)-6-羟基-N-Boc-2-甲酸甲酯4(29.5g，97.6％)，无需纯化，直接投入下一步反应。1H NMR(400MHz，CDCl3)：5.50-5.70(m，1H)，4.30-4.42(m，1H)，4.08-4.25(m，2H)，2.18-2.55(m，1H)，1.99-2.13(m，1H)，1.70-1.96(m，2H)，1.40(s，9H)，1.23(m，3H).MS M/Z 260(M+1).第四步：(S)-N-BOC-2-氨基-6-烯-1-甲酸甲酯-8-甲酸乙酯的合成将(S)-6-羟基-N-Boc-2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种光学活性α－氨基辛二酸酯和α－氨基辛二酸单酯的实用合成方法，其特征是，以（Ｓ）－Ｎ－Ｂｏｃ－哌啶－２－甲酸为原料经酯化，氧化得酰胺，还原得到半缩醛，然后经Ｗｉｔｔｉｇ反应得到相应的烯烃，最后氢解得到（Ｓ）－２－氨基辛二酸酯或（Ｓ）－２－氨基辛二酸单酯，反应式如下：　　　　＊＊＊　　　　Ｒ↑［２］＝Ｂｎ时，Ｒ↑［３］＝Ｈ　　Ｒ↑［２］为烷基时，Ｒ↑［３］＝Ｒ↑［２］　　　　上述工艺中，氨基的保护基ＰＧ为叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙氧羰基中的一种，Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］基团为甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、叔丁基等烷基中的一种或为苯基、苄基等芳基中的一种；式１为（Ｓ）－Ｎ－Ｂｏｃ－哌啶－２－甲酸，式２为（Ｓ）－Ｎ－Ｂｏｃ－哌啶－２－甲酸甲酯或（Ｓ）－Ｎ－Ｂｏｃ－哌啶－２－甲酸苄酯，式３为Ｌ－Ｎ－Ｂｏｃ－焦谷氨酸乙酯，式４为半缩醛，式５为半缩醛相应的烯烃，式６为Ｌ－２－氨基辛二酸酯或Ｌ－２－氨基辛二酸单酯。

【技术特征摘要】
1.一种光学活性α-氨基辛二酸酯和α-氨基辛二酸单酯的实用合成方法，其特征是，以(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸为原料经酯化，氧化得酰胺，还原得到半缩醛，然后经Wittig反应得到相应的烯烃，最后氢解得到(S)-2-氨基辛二酸酯或(S)-2-氨基辛二酸单酯，反应式如下： R2＝Bn时，R3＝H    R2为烷基时，R3＝R2上述工艺中，氨基的保护基PG为叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙氧羰基中的一种，R1，R2基团为甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、叔丁基等烷基中的一种或为苯基、苄基等芳基中的一种；式1为(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸，式2为(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸甲酯或(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸苄酯，式3为L-N-Boc-焦谷氨酸乙酯，式4为半缩醛，式5为半缩醛相应的烯烃，式6为L-2-氨基辛二酸酯或L-2-氨基辛二酸单酯。2.根据权力要求1所述的一种光学活性α-氨基辛二酸酯和α-氨基辛二酸单酯的实用合成方法，其特征是，第一步反应为酸的酯化，R1为甲基时，选用碘甲烷为甲基化试剂，R1为其它基团时，采用二环己基碳内二酰亚胺为缩合剂，以N，N-二甲基氨基吡啶为催化剂进行酯化。3.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：缪伟，张治柳，徐卫良，马汝建，陈曙辉，李革，
申请(专利权)人：上海药明康德新药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]