作为5-HT重吸收抑制剂和5-HT1B/1D配体的酰胺和脲衍生物制造技术

式Ⅰ的酰胺和脲衍生物Ｒ↑［１］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－（Ｙ）↓［ｑ］－（Ｚ）↓［ｒ］－ＣＯ－ＮＨ－Ｒ↑［２］，其中Ｒ↑［１］、ｎ、Ｙ、ｑ、Ｚ、ｒ和Ｒ↑［２］具有权利要求１中说明的意义，是有效的５－ＨＴ↓［１Ｂ／１Ｄ］拮抗剂，具有５－ＨＴ重摄取抑制作用，适于治疗和预防焦虑症、抑郁症、精神分裂症、强迫性思维、迟发性运动障碍、认知障碍、年龄有关的记忆障碍，正面影响强迫观念与行为疾病（ＯＣＤ），并能治疗和控制大脑梗塞的后遗症，如中风和大脑局部缺血。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及式I的酰胺和脲衍生物及其生理上可接受的盐R1-(CH2)n-(Y)q-(Z)r-CO-NH-R2I其中R1是3-吲哚基，它是非取代或被A、AO、OH、Hal、CN、NO2、NH2、NHA、NA2、COA、CONH2、CONHA、CONA2、CH2OH、CH2OA、CH2NH2、CH2NHA、CH2NA2、COOH和/或COOA单或双取代，R2是 m 是1或2，n 是0、1、2、3或4，Y 是1，4-亚环己基、1，3-亚吡咯烷基、1，4-亚哌嗪基或1，4-亚哌啶基环，它们也可以被部分脱氢，Z 是(CH2)n或(CH2)nNH-，q 是0或1，r 是0或1，R3是A，R4是AO，Hal是F、Cl、Br或I，A 是具有1-6个C原子的直链或支链烷基，条件是q和r不同时为0。本专利技术目的是发现具有有用性质的新化合物，具体地讲，即那些可用于制备药物的化合物。现已发现由于式I化合物及其生理上可接受的酸加成盐对中枢神经系统有影响，它们具有有用的药理性质并具有较好的耐受力。这些化合物通过抑制5-羟色胺(5-HT)的重吸收并且对5-HT1B/1D受体具有强亲和作用，尤其可影响5-羟色胺能的传递。由于具有这些综合活性，这些化合物尤其可适用于作为抗抑郁剂和抗焦虑剂。本专利技术化合物呈现5-HT-激动和拮抗性质，而且还显示出5-HT重吸收抑制作用。由于其体外呈现5-HT重吸收抑制作用，所以可用于突触小体的吸收的抑制(Wong等，Neuropsychopharmacology8(1993)，22-33)。在体内，根据Waldmeier(European J.Pharmacol.46(1997)，387-392)的方法，研究了在小鼠脑组织中的这种性质。如，可根据Peroutka等(Synapse 3(1983)，61-66)和Hoyer等(EuropeanJPharmacol.118(1985)，1-12)所述的方法， 测定对5-HT1B/1D受体的亲和作用，根据Choppin等(British Journa1 of Pharmacology114(1995)，309-314)的方法，测定5-HT1B/1D-拮抗性质。例如，在专利申请WO97/14689或WO97/41802中，说明了同样呈现5-HT1B/D[原文如此]拮抗[原文如此]作用的类似化合物。因此，式I化合物适用于兽医学和人类医学中，用于治疗中枢神经系统功能紊乱以及炎症。它们可用于预防和控制脑梗塞(大脑卒中)后遗症，如中风和大脑局部缺血，用于治疗精神抑制药的锥体束外运动原副作用以及帕金森氏病，用于阿尔滋海默氏病的急性和症状治疗，以及用于治疗肌萎缩的晚期硬化。同样地，它们适用于作为治疗脑和脊髓外伤的治疗剂。但是，这些化合物尤其适合用作药用活性化合物，用作抗焦虑剂、抗抑郁剂、抗精神病药、精神抑制药、抗高血压药和/或阳性影响强迫观念与行为疾病(OCD)、焦虑症、恐慌病发作、精神病、厌食、妄想、旷野恐怖症、偏头痛、阿尔滋海默氏病、睡眠紊乱、迟发性运动障碍、认知障碍、年龄依赖性记忆障碍、饮食紊乱如食欲过盛、药物滥用和/或性功能障碍。另外，它们适用于治疗内分泌紊乱如血乳酸过多，还可用于血管痉挛、高血压和胃肠道疾病。它们还可用作制备其它药用活性化合物的中间体。本专利技术涉及式I的酰胺和脲衍生物及其生理上可接受的酸加成盐。本专利技术尤其涉及选自下列的式I化合物及其生理上可接受的盐a)N-[2-(5-氟-3-吲哚基)乙基基]-N’-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]脲；b)4-(5-氰基-3-吲哚基)-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]哌啶-1-甲酰胺；c)4-(6-氟-3-吲哚基)-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]哌啶-1-甲酰胺；d)3-{1-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基氨基羰基]-4-哌啶基}吲哚-5-甲酰胺；e)4-(5-氟-3-吲哚基)-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]哌啶-1-甲酰胺；f)4-[2-(3-吲哚基)乙基]-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]哌啶-1-甲酰胺；g)4-(3-吲哚基)-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]哌啶-1-甲酰胺；h)4-(4-氟-3-吲哚基)-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]哌啶-1-甲酰胺；j)4-(7-甲氧基吲哚-3-基)哌啶-1-甲酸[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺；j)4-[4-(5-氟-3-吲哚基)丁基]哌嗪-1-甲酸[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺；k)4-(5-氰基引哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶[缺漏]1-甲酸[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺；l)3-(5-氟吲哚-3-基)吡咯烷-1-甲酸[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺；m)4-(5-氟吲哚-3-基)环己烷甲酸[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺；n)N-[2-(5-羟基-3-吲哚基)乙基]-N’-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]脲；o)N-{2-[4-(6-氟-3-吲哚基)哌啶-1-基]乙基}-N’-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]脲；p)N-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]-N’-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]脲；q)4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]哌嗪-1-甲酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]酰胺；r)4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-甲酸(2，3-二氢-1’-甲基螺(苯并呋喃)-3，4-哌啶)酰胺；s)N-{2-[4-(6-氟-3-吲哚基)哌啶-1-基]乙基}-[2，3-二氢-1-甲基螺(苯并呋喃)-3，4-哌啶]脲。因此本专利技术涉及式I化合物以及制备根据权利要求1的式I化合物的方法。制备方法特征如下a)使式II化合物IIH2N-R2其中R2具有权利要求1中指明的意义，与式III化合物反应III R1-(CH2)n-(Y)q-(Z)r-CO-L其中L是Cl、Br、I、OH或另一种活性[原文如此]功能修饰的OH基团或易于亲核取代的离去基团和R1、n、Y、q、Z和r具有权利要求1中指明的意义，或者b)使式II胺成分IIH2N-R2与式IV成分反应IVR1-(CH2)n-(Y)q-(Z)r-H其中R1、R2、n、Y、q、Z和r具有权利要求1中说明的意义，同时加入偶合剂，如N，N’-羰基二咪唑、双光气、三光气或其它氯甲酸酯，和/或c)通过如形成OH基团而裂解OA基团和/或将CN、COOH或COOA基团衍生化，将基团R1、R3和/或R4中之一任选转化为另一个基团R1、R3和/或R4，和/或如将伯或仲N原子烷基化，和/或通过用酸或碱处理，将获得的式I的碱或酸转化为其一种盐。同样本专利技术涉及含有式I化合物及其生理上可接受的盐的药物，其具有5-HT1B/D-拮抗[原文如此]和5-HT重吸收抑制作用。本专利技术涉及式I化合物和其对映体和非对映体及其盐类。对于所有出现2或多次的基团，如A或R3，条件是其意义都彼此独立。基团A是烷基，本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其生理上可接受的盐Ｒ↑［１］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－（Ｙ）↓［ｑ］－（Ｚ）↓［ｒ］－ＣＯ－ＮＨ－Ｒ↑［２］ Ⅰ其中Ｒ↑［１］是３－吲哚基，它是未取代的或被Ａ、ＡＯ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］、 ＮＨＡ、ＮＡ↓［２］、ＣＯＡ、ＣＯＮＨ↓［２］、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＯＨ、ＣＨ↓［２］ＯＡ、ＣＨ↓［２］ＮＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＮＨＡ、ＣＨ↓［２］ＮＡ↓［２］、ＣＯＯＨ和／或ＣＯＯＡ单或双取代，Ｒ↑［２］是 （Ⅰａ） ＊－Ｒ↑［３］，（Ⅰｂ） ＊－Ｒ↑［３］， （Ⅰｃ） ＊＊＊或 （Ⅰｄ） ＊＊＊ｍ是１或２，ｎ是０、１、２、３或４，Ｙ是１，４－亚环己基、１，３－亚吡咯烷基、１，４－亚哌嗪基或１，４－亚哌啶基环，它们也可以被部分脱氢， Ｚ是（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］或（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＨ－，ｑ是０或１，ｒ是０或１，Ｒ↑［３］是Ａ，Ｒ↑［４］是ＡＯ，Ｈａｌ是Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ，Ａ是具有１－６个Ｃ原子的直链或支链烷基，条件是ｑ和ｒ不同时为 ０。...

【技术特征摘要】
1.式I化合物及其生理上可接受的盐R1-(CH2)n-(Y)q-(Z)r-CO-NH-R2I其中R1是3-吲哚基，它是未取代的或被A、AO、OH、Hal、CN、NO2、NH2、NHA、NA2、COA、CONH2、CONHA、CONA2、CH2OH、CH2OA、CH2NH2、CH2NHA、CH2NA2、COOH和/或COOA单或双取代，R2是 m 是1或2，n 是0、1、2、3或4，Y 是1，4-亚环己基、1，3-亚吡咯烷基、1，4-亚哌嗪基或1，4-亚哌啶基环，它们也可以被部分脱氢，Z 是(CH2)n或(CH2)nNH-，q 是0或1，r 是0或1，R3是A，R4是AO，Hal 是F、Cl、Br或I，A 是具有1-6个C原子的直链或支链烷基，条件是q和r不同时为0。2.制备权利要求1的式I化合物的方法，其特征在于a)使式II化合物IIH2N-R2其中R2具有权利要求1中指出的意义，与式III化合物反应IIIR1-(CH2)n-(Y)q-(Z)r-CO-L其中L是Cl、Br、I、OH或另一个活性[sic]功能修饰的OH基团或易于亲核取代的离去基团，R1、n、Y、q、Z和r具有权利要求1中指出的意义，或者b)使式...

【专利技术属性】
技术研发人员：L马岑，H贝特谢，C范阿姆斯特达姆，G巴托斯茨克，H格雷纳，J哈廷，W劳滕贝格，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]