【技术实现步骤摘要】
抑制vla－4介导的白细胞粘着的化合物的制作方法本申请要求下列两件美国专利申请为优先权，其中第一件于1999年1月22日提出申请，申请号60/116,923，第二件于1999年10月21提出申请，申请号60/160,999；这两份申请全文引入本专利技术以供参考。
技术介绍
专利
本专利技术涉及抑制白细胞粘着，尤其是VAL-4介导的白细胞粘着的化合物。相关文献下列出版物、专利和专利申请以上标数字的形式引述于本申请1Hemler和Takada，欧洲专利申请出版物No.330,506，1989年8月30日出版2Elices等人，细胞(Cell)，60577-584(1990)3Springer，自然(Nature)，346425-434(1990)4Osborn，细胞(Cell)，623-6(1990)5Vedder等人，外科手术(Surgery)，106509(1989)6Pretolani等人，J.Exp.Med.，180795(1994)7Abraham等人，J.Clin.Invest.，93776(1994)8Mulligan等人，免疫学杂志(J.Immunol...
【技术保护点】
治疗患者中ＶＬＡ－４介导的疾病的方法，该方法包括给所述患者施用含有可药用载体和治疗有效量的式Ⅰａ和／或Ⅰｂ化合物、其对映体、非对映异构体、及其可药用盐的药物组合物：＊＊＊ Ⅰａ和＊＊＊ Ⅰｂ其中在式Ⅰａ中，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］ 与它们所分别结合的碳原子和Ｗ连在一起形成芳基、环烯基、杂芳基或杂环基，其中在所述芳基、环烯基、杂芳基或杂环基中有至少５个原子，杂芳基和杂环基任选含有或另外含有１－３个选自氧、氮和硫的杂原子，并且所述杂芳基或杂环基是单环；在式Ⅰｂ中，Ｒ↑ ［１］和Ｒ↑［２］与它们所分别结合的碳原子和Ｗ′连在一起形成环烷基、环烯基或杂环...
【技术特征摘要】
US 1999-1-22 60/116,923;US 1999-10-21 60/160,9991.治疗患者中VLA-4介导的疾病的方法，该方法包括给所述患者施用含有可药用载体和治疗有效量的式Ia和/或Ib化合物、其对映体、非对映异构体、及其可药用盐的药物组合物 其中在式Ia中，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成芳基、环烯基、杂芳基或杂环基，其中在所述芳基、环烯基、杂芳基或杂环基中有至少5个原子，杂芳基和杂环基任选含有或另外含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且所述杂芳基或杂环基是单环；在式Ib中，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W′连在一起形成环烷基、环烯基或杂环基，其中在所述环烷基、环烯基或杂环基中有至少5个原子，杂环基任选含有或另外含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且所述杂环基是单环；并且其中所述式Ia或Ib的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基可任选在能被取代的任一环原子上被1-3个选自下述基团的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代基、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OSO2-NRR，其中各个R独立地为氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基；-N[S(O)2-R’]2和-N[S(O)2-NR’]2，其中各个R’独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；R3和R3′独立地选自氢、异丙基、-CH2Z，其中Z选自氢、羟基、酰基氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳氧基芳基、羧基、羧基烷基、羧基取代的烷基、羧基环烷基、羧基取代的环烷基、羧基芳基、羧基取代的芳基、羧基杂芳基、羧基取代的杂芳基、羧基杂环基、羧基取代的杂环基、环烷基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳氧基芳基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，和R3与R3′连在一起形成选自＝CHZ的取代基，其中Z定义同上，条件是Z不是羟基或巯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基和取代的杂环基；Q选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2、和-NR4-；R4选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，或者任选地R4与R1或R4与R2与它们所结合的原子连在一起形成杂芳基、取代的杂芳基、杂环基或取代的杂环基；W选自氮和碳；且W’选自氮、碳、氧、硫、S(O)、和S(O)2；X选自羟基、烷氧基、取代的烷氧基、链烯氧基、取代的链烯氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烯氧基、取代的环烯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基和-NR″R″，其中各个R″独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；条件是(i)以IC50表示的式Ia或Ib化合物对VLA-4的结合亲和力为约15μM或更低；和(ii)在式Ia和Ib中，R1和R2不与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成取代或未取代的哒嗪环。2.权利要求1的方法，其中R3是-(CH2)x-Ar-R9，其中Ar是芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；R9选自酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、硫代脒基、硫代羰基氨基、氨基磺酰基氨基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基、氧磺酰基氨基、和氧磺酰基；x是0-4的整数；且R3′是氢。3.权利要求2的方法，其中R3为下式所示基团 其中R9如权利要求2所定义。4.权利要求3的方法，其中R9在该苯环的对位，且x是1-4的整数。5.权利要求4的方法，其中R9选自-O-Z-NR11R11′和-O-Z-R12，其中R11和R11′独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基，和其中R11和R11′连在一起形成杂环或取代的杂环，R12选自杂环和取代的杂环，且Z选自-C(O)-和-SO2-。6.权利要求5的方法，其中Z为-C(O)-。7.权利要求6的方法，其中R9是-OC(O)NR11R11′。8.权利要求6的方法，其中Q为-NR4-，其中R4如权利要求1所定义。9.权利要求1的方法，其中所述化合物具有式IIa、IIb、或IIc 其中环A选自吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、和噻吩，其中每一所述吡咯、吡唑、咪唑、和噻吩环被1-3个取代基取代，并且每一所述嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、和四唑环被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤素、硝基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、和-SO2Ra(其中Ra是烷基、芳基、或取代的芳基)；环B形成1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环；环C是吡啶或1，3，5-三嗪环，其中每一所述环被1-2个独立地选自下述基团的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环；R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；或者任选地，R4与环B、R4与R5、R4与R6、或R5与R6当中的一对与它们所结合的原子连在一起形成杂环或取代的杂环。10.权利要求9的方法，其中所述化合物具有式IIa′、IIb′、或IIc′ 其中R3是-(CH2)x-Ar-R9，其中Ar是芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；R9选自酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、硫代脒基、硫代羰基氨基、氨基磺酰基氨基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基、氧磺酰基氨基、和氧磺酰基；且x是0-4的整数；R4是氢或烷基；R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基；杂芳基和取代的杂芳基；R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；R7选自氢、卤素、羟基、取代的氨基、杂环、和取代的杂环；且R8选自取代的氨基、杂环、和取代的杂环。11.权利要求10的方法，其中所述化合物具有IIa″、IIb″、IIc″、或IId″ 其中A是3-硝基噻吩-2-基、1-苯基四唑-5-基、1，5-二甲基-4-硝基吡唑-3-基、1-乙基吡唑-5-基、4-苯基磺酰基噻吩-3-基、1，4-二苯基吡唑-5-基、1-苯基咪唑-2-基、或5-苯甲酰基甲基亚磺酰基-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-基；R7选自氢、羟基、氯、和-NR30R31，其中R30是氢、烷基、取代的烷基、或链烯基；且R31是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、或-SO2R32(其中R32是芳基或取代的芳基)；或者R30和R31与它们所连的氮原子一起形成杂环或取代的杂环；R8是-NR33R34，其中R33是氢、烷基、取代的烷基、或芳基；且R34是烷基、环烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、或SO2R35(其中R35是取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、或取代的杂环)；或者R33和R34与它们所连的氮原子一起形成杂环或取代的杂环；R39选自氢和烷基；R40选自烷基和取代的烷基；或者R39和R40与它们所连的氮原子一起形成杂环或取代的杂环；且R9是-OC(O)N(CH3)2，并且位于该苯基的4-位，b是1或2；且R5和R6如上所定义。12.治疗患者中VLA-4介导的疾病的方法，该方法包括给所述患者施用含有可药用载体和治疗有效量的式IVa和/或IVb化合物、其对映体、非对映异构体、及其可药用盐的药物组合物 其中在式IVa中，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成芳基、环烯基、杂芳基或杂环基，其中在所述芳基、环烯基、杂芳基或杂环基中有至少5个原子，杂芳基和杂环基任选含有或另外含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且所述杂芳基或杂环基是单环；在式IVb中，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W′连在一起形成环烷基、环烯基或杂环基，其中在所述环烷基、环烯基或杂环基中有至少5个原子，杂环基任选含有或另外含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且所述杂环基是单环；并且其中所述式IVa或IVb的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基可任选在能被取代的任一环原子上被1-3个选自下述基团的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代基、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OSO2-NRR，其中各个R独立地为氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基；-N[S(O)2-R’]2和-N[S(O)2-NR’]2，其中各个R’独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；R13选自氢、C1-10烷基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中所述烷基可任选被1-4个独立地选自Ra的取代基取代；并且Cy可任选被1-4个独立地选自Rb的取代基取代；R14选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、Cy、Cy-C1-10烷基、Cy-C2-10链烯基和Cy-C2-10炔基，其中烷基、链烯基、和炔基可任选被1-4个选自苯基和Rx的取代基取代；并且Cy可任选被1-4个独立地选自Ry的取代基取代；或者R13、R14与它们所连接的原子一起形成含有0-2个选自N、O和S的另外的杂原子的单环或二环；R15选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、杂芳基、杂芳基-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、和炔基可任选被1-4个选自Rx的取代基取代；并且芳基和杂芳基可任选被1-4个独立地选自Ry的取代基取代；或者R14、R15与它们所连接的碳一起形成含有0-2个选自N、O和S的杂原子的3-7元单环或二环；Ra选自Cy和选自Rx的基团；其中Cy可任选被1-4个独立地选自Rc的取代基取代；Rb选自Ra、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、杂芳基-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基可任选被独立地选自Rc的取代基取代；Rc选自卤素、NO2、C(O)ORf、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、杂芳基、NRfRg、RfC(O)Rg、NRfC(O)NRfRg、和CN；Rd和Re独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、炔基和Cy可任选被1-4个独立地选自Rc的取代基取代；或者Rd和Re与它们所连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元杂环；Rf和Rg独立地选自氢、C1-10烷基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中Cy可任选被C1-10烷基取代；或者Rf和Rg与它们所连接的碳一起形成含有0-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-7元环；Rh选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、和-SO2Ri；其中烷基、链烯基、和炔基可任选被1-4个独立地选自Ra的取代基取代；并且芳基和杂芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rb的取代基取代；Ri选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、和芳基；其中烷基、链烯基、炔基和芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rc的取代基取代；Rx选自-ORd、-NO2、卤素、-S(O)mRd、-SRd、-S(O)2ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CRfRg)nNRdRe、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nCONRdRe、-OC(O)Rd、-CN、-C(O)NRdRe、-NRdC(O)Re、-OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、CF3、氧代基、NRdC(O)NRdSO2Ri、NRdS(O)mRe、-OS(O)2ORd、和-OP(O)(ORd)2；Ry选自Rx、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10烷基、环烷基、杂环基；其中烷基、链烯基、炔基和芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rx的取代基取代；Cy是环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；m是1-2的整数；n是1-10的整数；W选自碳和氮；W’选自碳、氮、氧、硫、S(O)和S(O)2；X’选自-C(O)ORd、-P(O)(ORd)(ORe)、-P(O)(Rd)(ORe)、-S(O)mORd、-C(O)NRdRh和-5-四唑基；条件是(i)以IC50表示的式IVa或IVb化合物对VLA-4的结合亲和力为约15μM或更低；和(ii)在式IVa和IVb中，R1和R2不与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成取代或未取代的哒嗪环。13.权利要求12的方法，其中R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成取代或未取代的杂芳基或杂环基，其中所述杂芳基具有1-4个选自N、O、或S的杂原子，所述杂环基含有1-3个选自N、O、或S(O)n的杂原子，其中n为0-2。14.权利要求13的方法，其中R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成取代或未取代的吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、噻吩、吡啶、嘧啶、1，3，5-三嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环。15.权利要求14的方法，其中X’为-C(O)ORd。16.权利要求15的方法，其中所述化合物具有式Va、Vb、或Vc 其中环A选自吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、和噻吩，其中每一所述吡咯、吡唑、咪唑、和噻吩环被1-3个取代基取代，并且每一所述嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、和四唑环被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤素、硝基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、和-SO2R5(其中R5是烷基、芳基、或取代的芳基)；R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、和取代的杂芳基；R7选自氢、卤素、羟基、取代的氨基、杂环、和取代的杂环；R8选自取代的氨基、杂环、和取代的杂环；b是1或2；且R13、R14、R15、和X′如上所定义。17.权利要求16的方法，其中所述化合物选自式Vb或Vc化合物。18.治疗患者中VLA-4介导的疾病的方法，该方法包括给所述患者施用含有可药用载体和治疗有效量的式VIa和/或VIb化合物、其对映体、非对映异构体、及其可药用盐的药物组合物 其中在式VIa中，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成芳基、环烯基、杂芳基或杂环基，其中在所述芳基、环烯基、杂芳基或杂环基中有至少5个原子，杂芳基和杂环基任选含有或另外含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且所述杂芳基或杂环基是单环；在式VIb中，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W′连在一起形成环烷基、环烯基或杂环基，其中在所述环烷基、环烯基或杂环基中有至少5个原子，杂环基任选含有或另外含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且所述杂环基是单环；并且其中所述式VIa或VIb的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基可任选在能被取代的任一环原子上被1-3个选自下述基团的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代基、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OSO2-NRR，其中各个R独立地为氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基；-N[S(O)2-R’]2和-N[S(O)2-NR’]2，其中各个R’独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；R23选自氢、可任选被1-4个独立地选自Ra′的取代基取代的C1-10烷基、和可任选被1-4个独立地选自Rb′的取代基取代的Cy；R24选自Ar1-Ar2-C1-10烷基、Ar1-Ar2-C2-10链烯基、Ar1-Ar2-C2-10炔基，其中Ar1和Ar2独立地为芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rb′的取代基取代；烷基、链烯基和炔基可任选被1-4个独立地选自Ra′的取代基取代；R25选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、杂芳基、和杂芳基-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、和炔基可任选被1-4个选自Ra′的取代基取代；并且芳基和杂芳基可任选被1-4个独立地选自Rb′的取代基取代；Ra′选自Cy、-ORd′、-NO2、卤素、-S(O)mRd′、-SRd′、-S(O)2ORd′、-S(O)mNRd′Re′、-NRd′Re′、-O(CRf′Rg′)mNRd′Re′、-C(O)Rd′、-CO2Rd′、-CO2(CRf′Rg′)nCONRd′Re′、-OC(O)Rd′、-CN、-C(O)NRd′Re′、-NRd′C(O)Re′、-OC(O)NRd′Re′、-NRd′C(O)ORe′、-NRd′C(O)NRd′Re′、-CRd′(N-ORe′)、CF3、和-OF3；其中Cy可任选被1-4个独立地选自Rc′的取代基取代；Rb′选自Ra′、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、杂芳基-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基可任选被独立地选自Rc′的取代基取代；Rc′选自卤素、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、羟基、CF3和芳氧基；Rd′和Re′独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、炔基和Cy可任选被1-4个独立地选自Rc′的取代基取代；或者Rd′和Re′与它们所连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元杂环；Rf′和Rg′独立地选自氢、C1-10烷基、Cy、和Cy-C1-10烷基；或者Rf′和Rg′与它们所连接的碳一起形成含有0-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-7元环；Rh′选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、或-SO2Ri；其中烷基、链烯基、和炔基可任选被1-4个独立地选自Ra′的取代基取代；并且芳基和杂芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rb′的取代基取代；Ri′选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、和芳基；其中烷基、链烯基、炔基和芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rc′的取代基取代；Cy是环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；X″选自-C(O)ORd′、-P(O)(ORd′)(ORe′)、-P(O)(Rd′)(ORe′)、-S(O)mORd′、-C(O)NRd′Rh′和-5-四唑基；m是1-2的整数；n是1-10的整数；条件是(i)以IC50表示的式VIa或VIb化合物对VLA-4的结合亲和力为约15μM或更低；和(ii)在式VIa和VIb中，R1和R2不与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成取代或未取代的哒嗪环。19.权利要求18的方法，其中X″是-C(O)O Rd′。20.权利要求19的方法，其中R24为-CH2-Ar2-Ar1，且R25是氢。21.权利要求20的方法，其中所述化合物具有式VIIa、VIIb、或VIIc 其中环A选自吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、和噻吩，其中每一所述吡咯、吡唑、咪唑、和噻吩环被1-3个取代基取代，并且每一所述嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、和四唑环被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤素、硝基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、和-SO2Ra(其中Ra是烷基、芳基、或取代的芳基)；R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、和取代的杂芳基；R7选自氢、卤素、羟基、取代的氨基、杂环、和取代的杂环；R8选自取代的氨基、杂环、和取代的杂环；b是1或2；且R23、R24、R25、和X″如上所定义。22.权利要求21的方法，其中所述化合物选自式VIIb或VIIc化合物。23.权利要求1、12或18的方法，其中所述VLA-4介导的疾病是炎性疾病。24.式Ia和Ib化合物、其对映体、非对映异构体、及其可药用盐 其中在式Ia中，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成芳基、环烯基、杂芳基或杂环基，其中在所述芳基、环烯基、杂芳基或杂环基中有至少5个原子，杂芳基和杂环基任选含有或另外含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且所述杂芳基或杂环基是单环；在式Ib中，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W′连在一起形成环烷基、环烯基或杂环基，其中在所述环烷基、环烯基或杂环基中有至少5个原子，杂环基任选含有或另外含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且所述杂环基是单环；并且其中所述式Ia或Ib的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基可任选在能被取代的任一环原子上被1-3个选自下述基团的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代基、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OSO2-NRR，其中各个R独立地为氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基；-N[S(O)2-R’]2和-N[S(O)2-NR’]2，其中各个R’独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；R3是-(CH2)x-Ar-R9，其中Ar是芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；R9选自酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、硫代脒基、硫代羰基氨基、氨基磺酰基氨基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基、氧磺酰基氨基和氧磺酰基，x是0-4的整数；R3′选自氢、异丙基、-CH2Z，其中Z是氢、羟基、酰基氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳氧基芳基、羧基、羧基烷基、羧基取代的烷基、羧基环烷基、羧基取代的环烷基、羧基芳基、羧基取代的芳基、羧基杂芳基、羧基取代的杂芳基、羧基杂环基、羧基取代的杂环基、环烷基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳氧基芳基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、或取代的杂环基；Q选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2、和-NR4-；R4选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，或者任选地R4与R1或R4与R2与它们所结合的原子连在一起形成杂芳基、取代的杂芳基、杂环基或取代的杂环基；W选自氮和碳；且W’选自氮、碳、氧、硫、S(O)、和S(O)2；X选自羟基、烷氧基、取代的烷氧基、链烯氧基、取代的链烯氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烯氧基、取代的环烯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基和-NR″R″，其中各个R″独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；条件是(i)以IC50表示的式Ia或Ib化合物对VLA-4的结合亲和力为约15μM或更低；和(ii)在式Ia和Ib中，R1和R2不与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成取代或未取代的哒嗪环。25.权利要求24的化合物，其中R3为下式所示基团 其中R9和x如权利要求24所定义；并且R3′是氢。26.权利要求25的化合物，其中R9在该苯环的对位；且x是1-4的整数。27.权利要求26的化合物，其中R9选自-O-Z-NR11R11′和-O-Z-R12，其中R11和R11′独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基，和其中R11和R11′连在一起形成杂环或取代的杂环，R12选自杂环和取代的杂环，且Z选自-C(O)-和-SO2-。28.权利要求27的化合物，其中Z为-C(O)-。29.权利要求28的化合物，其中R9为-OC(O)NR11R11′。30.权利要求28的化合物，其中Q是-NR4-。31.权利要求23的化合物，其中所述化合物具有式IIa、IIb、或IIc 其中环A选自吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、和噻吩，其中每一所述吡咯、吡唑、咪唑、和噻吩环被1-3个取代基取代，并且每一所述嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、和四唑环被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤素、硝基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、和-SO2R5(其中R5是烷基、芳基、或取代的芳基)；环B形成1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环；环C是吡啶或1，3，5-三嗪环，其中每一所述环被1-2个独立地选自下述基团的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环；R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；或者任选地，R4与环B、R4与R5、R4与R6、或R5与R6当中的一对与它们所结合的原子连在一起形成杂环或取代的杂环；且R3、R3′、Q和X如上所定义。32.权利要求31的化合物，其中所述化合物具有式IIa’、IIb’、或IIc’ 其中R4是氢或烷基；R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基；杂芳基和取代的杂芳基；R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；R7选自氢、卤素、羟基、取代的氨基、杂环、和取代的杂环；R8选自取代的氨基、杂环、和取代的杂环；且A、B、R3、和X如上所定义。33.权利要求32的化合物，其中所述化合物具有式IIa″、IIb″、IIc″、或IId″ 其中A是3-硝基噻吩-2-基、1-苯基四唑-5-基、1，5-二甲基-4-硝基吡唑-3-基、1-乙基吡唑-5-基、4-苯基磺酰基噻吩-3-基、1，4-二苯基吡唑-5-基、1-苯基咪唑-2-基、或5-苯甲酰基甲基亚磺酰基-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-基；R7选自氢、羟基、氯、和-NR30R31，其中R30是氢、烷基、取代的烷基、或链烯基；且R31是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、或-SO2R32(其中R32是芳基或取代的芳基)；或者R30和R31与它们所连的氮原子一起形成杂环或取代的杂环；R8是-NR33R34，其中R33是氢、烷基、取代的烷基、或芳基；且R34是烷基、环烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、或SO2R35(其中R35是取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、或取代的杂环)；或者R33和R34与它们所连的氮原子一起形成杂环或取代的杂环；R39选自氢和烷基；R40选自烷基和取代的烷基；或者R39和R40与它们所连的氮原子一起形成杂环或取代的杂环；且R9是-OC(O)N(CH3)2，并且位于该苯基的4-位；b是1或2；且R5和R6如上所定义。34.式IVa化合物、其对映体、非对映异构体、及其可药用盐 其中R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成单环杂芳基环，其中所述杂芳基在环中具有1-4个选自氮或硫的杂原子；或单环杂环基，其中所述杂环基在环中具有1-3个选自氮、氧、或S(O)n(其中n为0-2)的杂原子；并且其中所述杂芳基或杂环基环可任选在能被取代的任一环原子上被1-3个选自下述基团的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代基、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OSO2-NRR，其中各个R独立地为氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基；-N[S(O)2-R’]2和-N[S(O)2-NR’]2，其中各个R’独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；R13选自氢、C1-10烷基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中所述烷基可任选被1-4个独立地选自Ra的取代基取代；并且Cy可任选被1-4个独立地选自Rb的取代基取代；R14选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、Cy、Cy-C1-10烷基、Cy-C2-10链烯基和Cy-C2-10炔基，其中烷基、链烯基、和炔基可任选被1-4个选自苯基和Rx的取代基取代；并且Cy可任选被1-4个独立地选自Ry的取代基取代；或者R13、R14与它们所连接的原子-起形成含有0-2个选自N、O和S的另外的杂原子的单环或二环；R15选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、杂芳基、杂芳基-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、和炔基可任选被1-4个选自Rx的取代基取代；并且芳基和杂芳基可任选被1-4个独立地选自Ry的取代基取代；或者R14、R15与它们所连接的碳一起形成含有0-2个选自N、O和S的杂原子的3-7元单环或二环；Ra选自Cy和选自Rx的基团；其中Cy可任选被1-4个独立地选自Rc的取代基取代；Rb选自Ra、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、杂芳基-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基可任选被独立地选自Rc的取代基取代；Rc选自卤素、NO2、C(O)ORf、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、杂芳基、NRfRg、RfC(O)Rg、NRfC(O)NRfRg、和CN；Rd和Re独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、炔基和Cy可任选被1-4个独立地选自Rc的取代基取代；或者Rd和Re与它们所连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元杂环；Rf和Rg独立地选自氢、C1-10烷基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中Cy可任选被C1-10烷基取代；或者Rf和Rg与它们所连接的碳一起形成含有0-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-7元环；Rh选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、和-SO2Ri；其中烷基、链烯基、和炔基可任选被1-4个独立地选自Ra的取代基取代；并且芳基和杂芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rb的取代基取代；Ri选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、和芳基；其中烷基、链烯基、炔基和芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rc的取代基取代；Rx选自-ORd、-NO2、卤素、-S(O)mRd、-SRd、-S(O)2ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CRfRg)nNRdRe、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nCONRdRe、-OC(O)Rd、-CN、-C(O)NRdRe、-NRdC(O)Re、-OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、CF3、氧代基、NRdC(O)NRdSO2Ri、NRdS(O)mRe、-OS(O)2ORd、和-OP(O)(ORd)2；Ry选自Rx、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10烷基、环烷基、杂环基；其中烷基、链烯基、炔基和芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rx的取代基取代；Cy是环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；m是1-2的整数；n是1-10的整数；W选自碳和氮；W’选自碳、氮、氧、硫、S(O)和S(O)2；X’选自-C(O)ORd、-P(O)(ORd)(ORe)、-P(O)(Rd)(ORe)、-S(O)mORd、-C(O)NRdRh和-5-四唑基；条件是(i)以IC50表示的式IVa或IVb化合物对VLA-4的结合亲和力为约15μM或更低；和(ii)当R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成2-芳基嘧啶-4-基，且R14是氢时，则R15不是任选被羟基取代的具有1-6个碳原子的烷基；和(iii)当R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成5-芳基吡嗪-2-基，且R14是氢时，则R15不是4-羟基苄基。35.权利要求34的化合物，其中R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成单环杂芳基或杂环基环，其中所述杂芳基在环中具有1-4个选自氮或硫的杂原子，且所述杂环基在环中具有1-3个选自氮、氧、或S(O)n的杂原子，其中n为0-2。36.权利要求35的化合物，其中X是-C(O)ORd。37.权利要求36的化合物，其中所述化合物是式Va、Vb、或Vc化合物 其中环A选自吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、和噻吩，其中每一所述吡咯、吡唑、咪唑、和噻吩环被1-3个取代基取代，并且每一所述嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、和四唑环被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤素、硝基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、和-SO2Ra(其中Ra是烷基、芳基、或取代的芳基)；R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、和取代的杂芳基；R7选自氢、卤素、羟基、取代的氨基、杂环、和取代的杂环；R8选自取代的氨基、杂环、和取代的杂环；b是1或2；且R13、R14、R15、和X′如上所定义。38.权利要求37的化合物，其中所述化合物选自式Vb或Vc化合物。39.式VIa和VIb化合物、其对映体、非对映异构体、及其可药用盐 其中在式VIa中，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成芳基、环烯基、杂芳基或杂环基，其中在所述芳基、环烯基、杂芳基或杂环基中有至少5个原子，杂芳基和杂环基任选含有或另外含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且所述杂芳基或杂环基是单环；在式VIb中，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W′连在一起形成环烷基、环烯基或杂环基，其中在所述环烷基、环烯基或杂环基中有至少5个原子，杂环基任选含有或另外含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且所述杂环基是单环；并且其中所述式VIa或VIb的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基可任选在能被取代的任一环原子上被1-3个选自下述基团的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代基、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OSO2-NRR，其中各个R独立地为氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基；-N[S(O)2-R’]2和-N[S(O)2-NR’]2，其中各个R’独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；R23选自氢、可任选被1-4个独立地选自Ra′的取代基取代的C1-10烷基、和可任选被1-4个独立地选自Rb′的取代基取代的Cy；R24选自Ar1-Ar2-C1-10烷基、Ar1-Ar2-C2-10链烯基、Ar1-Ar2-C2-10炔基，其中Ar1和Ar2独立地为芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rb′的取代基取代；烷基、链烯基和炔基可任选被1-4个独立地选自Ra′的取代基取代；R25选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、杂芳基、和杂芳基-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、和炔基可任选被1-4个选自Ra′的取代基取代；并且芳基和杂芳基可任选被1-4个独立地选自Rb′的取代基取代；Ra′选自Cy、-ORd′、-NO2、卤素、-S(O)mRd′、-SRd′、-S(O)2ORd′、-S(O)mNRd′Re′、-NRd′Re′、-O(CRf′Rg′)nNRd′Re′、-C(O)Rd′、 -CO2Rd′、-CO2(CRf′Rg′)nCONRd′Re、-OC(O)Rd′、-CN、-C(O)NRd′Re′、-NRd′C(O)Re′、-OC(O)NRd′Re′、-NRd′C(O)ORe′、-NRd′C(O)NRd′Re、-CRd′(N-ORe′)、CF3、和-OF3；其中Cy可任选被1-4个独立地选自Rc′的取代基取代；Rb′选自Ra′、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、杂芳基-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基可任选被独立地选自Rc′的取代基取代；Rc′选自卤素、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、羟基、CF3和芳氧基；Rd′和Re′独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、炔基和Cy可任选被1-4个独立地选自Rc′的取代基取代；或者Rd′和Re′与它们所连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元杂环；Rf′和Rg′独立地选自氢、C1-10烷基、Cy、和Cy-C1-10烷基；或者Rf′和Rg′与它们所连接的碳一起形成含有0-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-7元环；Rh′选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、或-SO2Ri；其中烷基、链烯基、和炔基可任选被1-4个独立地选自Ra′的取代基取代；并且芳基和杂芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rb′的取代基取代；Ri′选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、和芳基；其中烷基、链烯基、炔基和芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rc′的取代基取代；Cy是环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；X″选自-C(O)ORd′、-P(O)(ORd′)(ORe′)、-P(O)(Rd′)(ORe′)、-S(O)mORd′、-C(O)NRd′Rh′和-5-四唑基；m是1-2的整数；n是1-10的整数；条件是(i)以IC50表示的式VIa或VIb化合物对VLA-4的结合亲和力为约15μM或更低；和(ii)在式VIa和VIb中，R1和R2不与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成取代或未取代的哒嗪环。40.权利要求39的化合物，其中X″是-C(O)Od′。41.权利要求40的化合物，其中R24是-CH2-Ar2-Ar1，且R25是氢。42.权利要求41的化合物，其中所述化合物具有式VIIa、VIIb、或VIIc 其中环A选自吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、和噻吩，其中每一所述吡咯、吡唑、咪唑、和噻吩环被1-3个取代基取代，并且每一所述嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、和四唑环被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤素、硝基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、和-SO2Ra(其中Ra是烷基、芳基、或取代的芳基)；R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、和取代的杂芳基；R7选自氢、卤素、羟基、取代的氨基、杂环、和取代的杂环；R8选自取代的氨基、杂环、和取代的杂环；b是1或2；且R23、R24、R25、和X″如上所定义。43.权利要求42的化合物，其中所述化合物选自式VIIb或VIIc化合物。44.选自下述的化合物N-(3-硝基噻吩-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[1-苯基四唑-5-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[1，3-二甲基-4-硝基吡唑-5-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[1-乙基吡唑-5-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-(4-苯基磺酰基噻吩-3-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-(1，4-二苯基-1，2，3-三唑-5-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-(1-苯基咪唑-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-(6-溴吡啶-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[6-(萘-1-基)吡啶-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{3-[N-甲基-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]吡啶-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{3-[N-甲基-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]吡啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-(5-三氟吡啶-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{5-[[5-苯基羰基甲硫基-4-(3-三氟甲基苯基)]-1，2，4-三唑-3-基]吡啶-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-(4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-(3，5-二硝基吡啶-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{3-[N-甲基-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；N-[4-(3-甲基异噁唑-5-基氨基)-6-(2-甲基丙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[4-(苯基氨基)-6-(3-甲基异噁唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[4-(苄基氨基)-6-(3-甲基异噁唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基]-6-[2-(4-甲基苯基)乙基氨基)]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)]-6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[(4-氯苄基)氨基)]-6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基]-4-[1-(苯基)乙基氨基)]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[4-(环己基氨基)-6-(3-甲基异噁唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基)-6-[N-甲基-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基)-6-[N，N-二(2-甲氧基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基)-6-[N-甲基-N-(2-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-[N-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(环己基氨基)-6-[2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[4-(2-甲氧基乙基氨基)-6-(3-甲基异噁唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[6-(呋喃-2-基甲基氨基)-4-(2-甲氧基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[4-(甲氧基乙基氨基)-6-(1-苯基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[6-(氯苄基氨基)-4-(2-甲氧基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[4-(环己基甲基氨基)-6-(3-甲基异噁唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基)-6-[2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[6-(呋喃-2-基甲基氨基)-4-(2-甲基丙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基)-6-(1-苯基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-氨基磺酰基苄基氨基)-4-(2-甲基丙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6...
【专利技术属性】
技术研发人员：AW康拉迪，MA普雷斯，ED索塞特，S艾什威尔，D萨兰塔基斯，GS威尔马克，A克拉夫特，C希姆科，RW苏利文，CJ索里斯，KS利，CM塔比，
申请(专利权)人：依兰制药公司，WYETH公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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