抑制由VLA-4介导的白细胞粘着的二肽化合物制造技术

本发明专利技术公开了能结合ＶＬＡ－４的化合物。一些本发明专利技术化合物能抑制白细胞粘着、尤其是抑制由ＶＬＡ－４介导的白细胞粘着。本发明专利技术化合物能在哺乳动物患者例如人中治疗炎症，例如哮喘、阿耳茨海默氏病、动脉粥样硬化、ＡＩＤＳ痴呆、糖尿病、炎性肠病、类风湿性关节炎、组织移植、肿瘤转移和心肌缺血。本发明专利技术化合物还可用于治疗炎性脑疾病、例如多发性硬化症。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抑制白细胞粘着、尤其是抑制由VLA-4介导的白细胞粘着的化合物。参考文献下述出版物、专利和专利申请是以其上标数字为代表引入本申请以作参考。1Hemler和Takada，欧洲专利公开第330506号，于1989年8月30日出版2Elices等人，《细胞》(Cell)，60577-584(1990)3Springer，《自然》(Nature)，346425-434(1990)4Osborn，《细胞》(Cell)，623-6(1990)5Vedder等人，《外科学》(Surgery)，106509(1989)6Pretolani等人，《实验医学杂志》(J.Exp.Med.)，180795(1994)7Abraham等人，《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)，93776(1994)8Mulligan等人，《免疫学杂志》(J.Immunology)，1502407(1993)9Cybulsky等人，《科学》(Science)，251788(1991)10Li等人，《动脉硬化与血栓形成》(Arterioscler.Thromb.)，13197(1993)11Sasseville等人，《美国病理学杂志》(Am.J.Path.)，14427(1994)12Yang等人，《美国国家科学院院报》(Proc.Nat.Acad.Science(USA))，9010494(1993)13Burkly等人，《糖尿病学》(Diabetes)，43529(1994)14Baron等人，《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)，931700(1994)15Hamann等人，《免疫学杂志》(J.Immunology)，1523238(1994)16Yednock等人，《自然》(Nature)，35663(1992)17Baron等人，《实验医学杂志》(J.Exp.Med.)，17757(1993)18van Dinther-Janssen等人，《免疫学杂志》(J.Immunology)，1474207(1991)19van Dinther-Janssen等人，《风湿病年鉴》(Annals.Rheumatic Dis.)，52672(1994)20Elices等人，《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)，93405(1994)21Postigo等人，《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)，891445(1991)22Paul等人，《移植进展》(Transpl.Proceed.)，25813(1993)23Okarhara等人，《癌症研究》(Can.Res.)，543233(1994)24Paavonen等人，《国际癌症杂志》(Int.J.Can)，58298(1994)25Schadendorf等人，《病理学杂志》(J.Path.)，170429(1993)26Bao等人，《分类》(Diff.)，52239(1993)27Lauri等人，《英国癌症杂志》(British J.Cancer)，68862(1993)28Kawaguchi等人，《日本癌症研究杂志》(Japaness J.CancerRes.)，831304(1992)29Kogan等人，US 5510332，于1996年4月23日公开30国际专利申请公开第WO 96/01644号上述所有出版物、专利和专利申请皆以相同程度全文引入本专利技术以作参考，就象每一出版物、专利和专利申请是具体且单独地全文引入本专利技术以作参考。现有技术Hemler和Takada1首先鉴别出VLA-4(也称为α4β1整联蛋白和CD49d/CD29)是细胞表面受体β1整联蛋白家族中的一员，该整联蛋白家族中的每一成员都含有两个亚单位即α链和β链。VLA-4含有α4链和β1链。至少有9种β1整联蛋白，它们都具有相同β1链并且各自具有不同的α链。这9种受体都结合各种细胞基质分子的不同补体、例如纤连蛋白、层粘连蛋白和胶原。例如VLA-4结合纤连蛋白。VLA-4还结合由内皮细胞和其它细胞表达的非基质分子。这些非基质分子包括由细胞因子活化的人脐静脉内皮细胞在培养物中表达的VCAM-1。纤连蛋白和VCAM-1结合活性是VLA-4不同表位所致，并且据证明每一活性都能被独立地抑制2。由VLA-4及其它细胞表面受体介导的细胞间粘着会引起多种炎性反应。在损伤位点或其它炎性刺激下，活化的血管内皮细胞表达与白细胞粘着的分子。白细胞与内皮细胞粘着的机制部分包括，白细胞上的细胞表面受体识别并结合内皮细胞上的相应细胞表面分子。一旦结合，白细胞即刻穿过血管壁进入损伤位点并释放化学介质以对抗感染。如若回顾免疫系统粘着受体方面的内容，可参见例如Springer3和Osborn4。炎性脑病例如实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)、多发性硬化症(MS)和脑膜炎是内皮/白细胞粘着机制导致健康脑组织被破坏的中枢神经系统障碍的实例。大量白细胞穿过患有这些炎性疾病的患者的血脑屏障(BBB)。白细胞释放毒性介质，这些毒性介质引起广泛的组织损伤，导致神经传导受损和瘫痪。在其它器官系统中，由粘着机制导致的白细胞迁移或活化也会引起组织损伤。例如，据证明，心肌缺血后心脏组织的初步损伤可由于白细胞进入损伤组织并引起进一步损伤而进一步恶化(Vedder等人5)。由粘着机制介导的其它炎性疾病的实例包括哮喘6-8、阿耳茨海默氏病、动脉粥样硬化9-10、AIDS痴呆11、糖尿病12-14(包括急性青少年发病型糖尿病)、炎性肠病15(包括溃疡性结肠炎和局节段回肠炎)、多发性硬化症16-17、类风湿性关节炎18-21、组织移植22、肿瘤转移23-28、脑脊膜炎、脑炎、中风、和其它脑创伤、肾炎、视网膜炎、特应性皮炎、牛皮癣、心肌缺血和急性白细胞介导的肺损伤例如在成人呼吸窘迫综合征中发生的肺损伤。由于上述原因，测定含有VLA-4的生物样本中VLA-4水平的分析可用于例如诊断VLA-4介导的疾病。此外，尽管对白细胞粘着的了解已有了这么多进展，但是在现有技术中只是最近才提出用粘着抑制剂治疗炎性脑病和其它炎性疾病29-30。本专利技术满足了这些以及其它需求。专利技术简述本专利技术提供了能结合VLA-4的化合物。这类化合物可用于例如分析样本中是否存在VLA-4，和在药物组合物中用于抑制由VLA-4介导的细胞粘着、例如VCAM-1与VLA-4的结合。本专利技术化合物对VLA-4的结合亲合力为，IC50约为15μM或15μM以下(按照下面实施例56所述方法测定的)，本专利技术化合物由下式I定义 其中R1选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；R2选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、和取代的杂芳基，并且R1和R2以及与R2结合的氮原子和与R1结合的SO2基可一起形成杂环基或取代的杂环基；R3选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、和取代的杂环基，其中当R2不与R1形成杂环基时，则R2和R3以及与R2结合的氮原子和与R3结合的碳原子可一起形成杂环基或取代的杂本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物：Ｒ↑［１］－ＳＯ↓［２］－Ｎ（Ｒ↑［２］）－＊－Ｑ－＊Ｈ－＊－ＯＨ Ⅰ其中Ｒ↑［１］选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；Ｒ↑［２］选自氢、烷基 、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、和取代的杂芳基，并且Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］以及与Ｒ↑［２］结合的氮原子和与Ｒ↑［１］结合的ＳＯ↓［２］基可一起形成杂环基或取代的杂环基；Ｒ↑［３］选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、和取代的杂环基，其中当Ｒ↑［２］不与Ｒ↑［１］形成杂环基时，则Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］以及与Ｒ↑［２］结合的氮原子和与Ｒ↑［３］结合的 碳原子可一起形成杂环基或取代的杂环基；Ｒ↑［４］选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，并且当Ｒ↑［３］不与Ｒ↑［２］形成杂环基时，则Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］可与它们所挂接的碳原子一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环基 或取代的杂环基；Ｒ↑［５］选自异丙基、－ＣＨ↓［２］Ｘ和＝ＣＨ－Ｘ，其中Ｘ选自氢、羟基、酰氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳氧基芳基、羧基、羧基烷基、羧基取代烷基、羧基环烷基、羧基取代环烷基、羧基芳基、羧基取代芳基、羧基杂芳基、羧基取 代杂芳基、羧基杂环基、羧基取代杂环基、环烷基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳氧基芳基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，条件是：当Ｒ↑［５］是＝ＣＨ－Ｘ时，则在通式Ⅰ中，与Ｒ↑［５］相连的碳原子上就没有Ｈ，并且Ｘ不是羟基；Ｑ是－Ｃ（Ｘ）ＮＲ↑［７］－，其中Ｒ↑［７］选自氢和烷基；且Ｘ选自氧和硫；及其可药用盐，条件是：Ａ．当Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与它们所分别挂接的ＳＯ↓［２］和氮原子一起形成苯并异噻唑酮杂环、 Ｒ↑［３］是甲基、Ｒ↑［４］是甲基、且Ｑ是－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－时，则Ｒ↑［５］不是苄基；Ｂ．当Ｒ↑［１］是对甲基苯基、Ｒ↑［２］是氢、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］与它们所挂接的碳原子一起形成环己基、且Ｑ是－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－时，则Ｒ↑［５］不是苄基； 和Ｃ．当Ｒ↑［１］是对甲基苯基、Ｒ↑［２］是甲基、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］与它们所挂接的碳原子一起形成环戊基、且Ｑ是－Ｃ（Ｏ）Ｎ...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：ED索尔塞特，CM塞姆科，MA普雷斯，AW康拉迪，FS格兰特，DB德森，RB鲍迪，
申请(专利权)人：伊兰药品公司，惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]