本发明专利技术公开了结合ＶＬＡ－４的化合物。这些化合物中的一些还抑制白细胞粘着，特别是ＶＬＡ－４介导的白细胞粘着。这样的化合物用于治疗哺乳动物例如人的炎症疾病，例如哮喘，早老性痴呆，动脉粥样硬化，艾滋病痴呆，糖尿病，肠炎，类风湿性关节炎，组织移植，肿瘤转移和心肌缺血。还可以给与本发明专利技术化合物来治疗炎症脑疾病例如多发性硬化。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及抑制白细胞粘附，特别是VLA-4介导的白细胞粘附的化合物。参考文献本申请中以上脚标引用了下面的出版物，专利和专利申请1Hemler和Takada，欧州专利申请公开No.330,506，1989年8月30日公开2Elices等，细胞(Cell)，60577-584(1990)3Springer，自然(Nature)，346425-434(1990)4Osborn等，细胞(Cell)，623-6(1990)5Vedder等，外科学(Surgery)，106509(1989)6Pretolani等，实验药学杂志(J.Exp.Med.)，180795(1994)7Abraham等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，93776(1994)8Mulligan等，免疫学杂志(J.Immunology)，1502407(1993)9Cybulsky等，科学(Science)，251788(1991)10Li等，动脉硬化、血栓(Arterioslcer.Thromb.)，13197(1993)11Sasseville等，美国病理学杂志Am.J.Path.，14427(1994)12Yang等，国家科学院院刊(Proc.Nat.Acad.Science)(USA)，90·10494(1993)13Burkly等，糖尿病(Diabetes)，43529(1994)14Baron等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，931700(1994)15Hamann等，免疫学杂志(J.Immunology)，1523238(1994)16Yednock等，自然(Nature)，35663(1992)17Baron等，实验药学杂志(J.Exp.Med.)，17757(1993)18van Dinther-Janssen等，免疫学杂志(J.Immunology)，1474207(1991)19van Dinther-Janssen等，风湿病年刊Annals.Rheumatic Dis.，52672(1993)20Elices等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，93405(1994)21Postigo等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，891445(1991)22Paul等，移植记录汇编(Transpl.Proceed.)，25813(1993)23Okarhara等，癌症研究(Can.Res.)，543233(1994)24Paavonen等，国际癌症杂志(Int.J.Can.)，58298(1994)25Schadendorf等，病理学杂志J.Path.，170429(1993)26Bao等，Diff.，52239(1993)27Lauri等，英国癌症杂志(British J.Cancer)，68862(1993)28Kawaguchi等，日本癌症研究杂志(Japanese J.Cancer Res.)，831304(1992)29Kogan等，U.S.专利No.5,510,332，1996年4月23日公布30国际专利申请公开No.WO96/01644所有上述这些出版物，专利和专利申请全文在这里引作参考，其程度就和各个出版物，专利和专利申请具体地和各个地指明其全文引作参考一样。现有技术的陈述VLA-4(也称之为α4β1整联蛋白和CD49d/CD29)首先被Hemler和Takada1鉴定为细胞表面受体β1整联蛋白家族中的一员，其各自含有两个亚基，一个α链和一个β链。VLA-4包含一个α4链和一个β1链。至少有9个β1整联蛋白，所有这9个β1整联蛋白共享相同的β1链并且各自具有独特的α链。这9个受体都结合各种细胞基质分子的不同的补体，例如纤连蛋白，层粘连蛋白和胶原蛋白。例如，VLA-4结合纤连蛋白。VLA-4也结合内皮细胞和其它细胞表达的非基质分子。这些非基质分子包括VCAM-1，其在培养物中细胞因子-激活的人脐静脉上皮细胞上表达。VLA-4的不同的表位决定着纤连蛋白和VCAM-1结合活性，并且各活性表现出被独立地抑制2。VLA-4和其它细胞表面受体介导的细胞间粘附与很多炎症反应有关。在损伤和其它炎症刺激的位点，激活的血管上皮细胞表达对于白细胞是粘附性的分子。白细胞粘附上皮细胞的机理部分涉及白细胞上细胞表面受体对于上皮细胞上相应的细胞表面分子的识别和结合。一旦结合，白细胞就移行过血管壁进入受伤的位点并释放化学介体来抵制感染。关于免疫系统的粘附受体，参见，例如，Springer3和Osborn4。炎症性脑疾病，例如实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)，多发性硬化(MS)和脑膜炎，是其中内皮/白细胞粘附机理导致对健康脑组织损伤的中枢神经系统失调的例子。在患有这些炎症疾病的患者中大量白细胞迁移过血-脑-屏障(BBB)。白细胞释放毒性介质，引起广泛的组织损伤，导致损伤的神经传导和麻痹。在其它器官系统中，组织损伤也通过导致白细胞迁移或激活的粘附机理发生。例如，发现心肌缺血后对心脏组织的最初伤害由于白细胞进入受伤的组织引起进一步的伤害而更复杂(Vedder等5)。粘附机理介导的其它炎症疾病例如包括哮喘6-8，早老性痴呆，动脉粥样硬化9-10，艾滋病痴呆11，糖尿病12-14(包括急性青少年发生的糖尿病)，肠炎15(包括溃疡性结肠炎和节段性回肠炎)，多发性硬化16-17，类风湿性关节炎18-21，组织移植22，肿瘤转移23-28，脑膜炎，大脑炎，中风和其它脑损伤，肾炎，视网膜炎，特应性皮炎，牛皮癣，心肌缺血和急性白细胞介导的肺损伤，例如成年人呼吸窘迫综合症中所发生的肺损伤。从上面看出，测定含有VLA-4生物试样中VLA-4水平的检测例如对于诊断VLA-4介导的疾病是有用的。另外，尽管对白细胞粘附的理解有这些进展，但是本领域只是最近才涉及粘附抑制剂在脑炎和其它炎症疾病中的应用29，30。本专利技术满足这些和其它需要。专利技术概述本专利技术提供结合VLA-4的化合物。这样的化合物可以用来例如检测试样中VLA-4的存在和在药物组合物中使用来抑制VLA-4介导的细胞粘附，例如VCAM-1与VLA-4的结合。本专利技术的化合物具有对于VLA-4的结合亲和性，以IC50表示是大约15μM或更小(根据下面的实施例136测定)，其中化合物通过下面的式I定义 其中R1选自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，杂芳基和取代的杂芳基；R2选自氢，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，和R1和R2与键合R2的氮原子和键合R1的SO2基团一起可以形成杂环基或取代的杂环基；R3选自烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，取代的杂环基，和当R2不与R1形成杂环基时，R2和R3与键合R2的氮原子和键合R3的碳原子一起可以形成杂环基或取代的杂环基；R5是-(CH2)x-Ar-R5’，其中R5’选自(a)取代的烷基羰基氨基，前提是被取代的烷基部分上的取代基至少一个选自烷氧基，取代的烷氧基，酰基，酰基氨基，硫代羰基氨基，酰氧基，链烯基，氨基，脒基，烷基本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ的化合物：Ｒ↑［１］－ＳＯ↓［２］－Ｎ（Ｒ↑［２］）－＊Ｈ－Ｑ－＊Ｈ－＊－ＯＨ Ⅰ其中Ｒ↑［１］ 选自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，杂芳基和取代的杂芳基；Ｒ↑［２］ 选自 氢，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，和Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与键合Ｒ↑［２］的氮原子和键合Ｒ↑［１］的ＳＯ↓［２］基团一起可以形成杂环基或取代的杂环基；Ｒ↑［３］ 选自烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，取代的杂环基，和当Ｒ↑［２］不与Ｒ↑［１］形成杂环基时，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］与键合Ｒ↑［２］的氮原子和键合Ｒ↑［３］的碳原子一 起可以形成杂环基或取代的杂环基；Ｒ↑［５］是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］－Ａｒ－Ｒ↑［５’］，其中Ｒ↑［５’］选自（ａ）取代的烷基羰基氨基，前提是被取代的烷基部分上的取代基至少一个选自烷氧基，取代的烷氧基，酰基，酰基氨基，硫代羰基氨基 ，酰氧基，链烯基，氨基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基酰基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基氧基，取代的芳基氧基，氰基，卤素，羟基，硝基，羧基，羧基烷基，羧基取代的烷基，羧基环烷基，羧基取代的环烷基，羧基芳基，羧基取代的芳基，羧基杂芳基，羧基取代的杂芳基，羧基杂环基，羧基取代的杂环基，环烷基，取代的环烷基，胍基，胍基砜，硫醇，硫代烷基，取代的硫代烷基，硫代芳基，取代的硫代芳基，硫代环烷基，取代的硫代环烷基，硫代杂芳基，取代的硫代杂芳基，硫代杂环基，取代的硫代杂环基，取代的杂芳基，杂环基，取代的杂环基，环烷氧基，取代的环烷氧基，杂芳基氧基，取代的杂芳基氧基，杂环基氧基，取代的杂环基氧基，氧基羰基氨基，氧基硫代羰基氨基，－ＯＳ（Ｏ）↓［２］－烷基，－ＯＳ（Ｏ）↓［２］－取代的烷基，－ＯＳ（Ｏ）↓［２］－芳基，－ＯＳ（Ｏ）↓［２］－取代的芳基，－ＯＳ（Ｏ）↓［２］－杂芳基，－ＯＳ（Ｏ）↓［２］－取代的杂芳基，－ＯＳ（Ｏ）↓［２］－杂环基，－ＯＳ（Ｏ）↓［２］－取代的杂环基，－ＯＳＯ↓［２］－ＮＲＲ，其中Ｒ是氢或烷基，－ＮＲＳ（Ｏ）↓［２］）－烷基，－ＮＲＳ（Ｏ）↓［２］－取代的烷基，－ＮＲＳ（Ｏ）↓［２］－芳基，－ＮＲＳ（Ｏ）↓［２］－取代的芳基，－ＮＲＳ（...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：ED索尔塞特，CM塞姆科，D萨兰塔基斯，MA普雷斯，LJ隆巴尔多，A克雷夫特，AW康拉迪，FS格兰特，DB德雷森，MS达普恩，RB鲍迪，S阿什维尔，
申请(专利权)人：伊兰药品公司，惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。