本发明专利技术属生物医药技术领域，涉及白细胞介素4(Interleukin-4，IL-4)在神经科学领域中的新医药用途，尤其涉及白细胞介素4在制备促进急性脑损伤后神经功能恢复药物中的用途。本发明专利技术通过实验结果证实：IL-4对于急性脑损伤所致的白质损伤相关神经功能障碍具有明显的神经保护作用，IL-4可以通过促进小胶质细胞M2型极化，促进白质损伤后少突胶质细胞分化成熟，加强白质损伤后的修复，改善神经功能，改善感觉运动功能和学习功能障碍，本发明专利技术的IL-4可制成固体或液体形式的药物制剂，所制备的药物制剂具有明确的神经保护作用，可用于治疗任何急性脑损伤引起的白质损伤相关神经功能缺损相关疾病。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属生物医药
，涉及白细胞介素4(Interleukin-4,IL-4)在神经科学领域中的新医药用途。尤其涉及白细胞介素4在制备促进急性脑损伤后神经功能恢复药物中的用途。
技术介绍
现有技术公开了急性脑损伤(acute brain injury，ABI)是神经科学治疗及研究领域的重点对象，从广义方面来讲，急性脑损伤指由缺血、缺氧、创伤、出血、感染、中毒等各种原因引起的脑实质的急性损伤，包括开放型或闭合型脑外伤、缺血性或出血性脑中风、感染性脑脊髓膜炎甚至阿斯综合症等继发性脑损伤病变，其中创伤性脑损伤(traumatc brain injury，TBI)和缺血性脑中风(ischemic brain stroke，IBS)是急性脑损伤疾病中发病率、死亡率、致残率最高的疾病，其严重影响患者的生存率和预后生活质量。研究显示，中风包括缺血性或出血性脑中风，其中缺血性脑中风(IBS)约占60％～80％。IBS是以脑组织缺血性损伤和相应神经功能病变体征为主要临床表现的急性脑血管病，据统计，目前我国每年有约800万BS患者，其中有超过150万患者死亡。目前唯一被FDA批准的有效治疗药物是组织纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator,tPA)，tPA的主要作用是溶解血栓，且其使用受限于严格的时间窗和出血不良反应的限制，医疗实践中，仍有大量病患因错过tPA的使用时间窗而留下了永久的神经功能损伤。同样，创伤性脑损伤(TBI)作为神经外科领域常见的急症之一，目前已成为全世界35岁以下青壮年人群第一位死亡和致残原因，特别是重型TBI，死亡率达到30％-50％；即便存活下来，中、轻度损伤患者10％会遗留永久残疾，而中度和重度患者可达到66％和100％。在我国，随着交通运输业、建筑业、体育事业发展，事故意外伤害发生率大大增加，造成TBI的发病率逐年增高，但目仍无有效的治疗药物。因此，由于临床缺乏有效的药物治疗方法，IBS和TBI带来的肢体瘫痪等慢性神经功能缺损常常是不可逆转的、永久性的功能减退，需要长期、大量的医疗护理和日常生活照料，给社会和家庭带来极大的负担。故开拓研究思路，挖掘新的神经功能保护机制，开发新药研究以促进神经功能的恢复是迫在眉睫的。现有技术的神经保护药物研究主要是关于灰质神经元的保护研究。研究显示，灰质有大 量神经元构成，缺血、缺氧、创伤所致的组织坏死凋亡产物(如兴奋性毒性氨基酸、氧自由基、炎症因子、钙离超载等)会导致神经元不可逆转的膜电位变化、胞膜通透性增高、坏死凋亡，而神经元新生的研究仍然是停留在初步的探索阶段，可见灰质的损伤很难逆转，灰质的保护很难有效；有关神经保护药物研究仅正对灰质神经元的保护尚不全面；同时，若干临床病例显示损伤面积相似的患者长期预后的神经功能恢复却并不一致，这提示灰质的修复与神经功能的恢复并不正向相关。本申请的专利技术人基于现有技术的基础，拟通过损伤后的白质修复研究提供促进急性脑损伤后神经功能恢复药物，尤其是提供白细胞介素4在制备促进急性脑损伤后神经功能恢复药物中的用途。
技术实现思路
本专利技术的目的在于基于现有技术的缺陷，提供促进急性脑损伤后神经功能恢复的药物，具体涉及白细胞介素4在制备促进急性脑损伤后神经功能恢复药物中的用途，尤其是白介素4在制备治疗缺血性中风药物中的用途。本专利技术基于现有技术的研究基础，通过对国际公认的IBS疾病模型(MCAO)及TBI模型的两种模型损伤后病理研究发现，IBS和TBI的白质损伤有着极为相似的发病机理：急性血管病变引起的组织缺血缺氧或创伤引起的周围组织的二次脑损伤(secondary brain injury，SBI)均可造成氧自由基积累、钙超载、兴奋性毒性氨基酸增多，进而引起细胞水肿、膜通透性改变、膜电位和细胞代谢异常，继发白质区域少突胶质细胞坏死凋亡、髓磷脂蛋白脱失降解，导致轴突脱髓鞘，即继发的炎症反应(如炎性因子释放增多、髓鞘微环境改变、抗原提成能力增强、少突胶质细胞受到攻击)，促使髓鞘相关蛋白(MBP)降解、少突胶质细胞凋亡，引起脱髓鞘病变；髓鞘的脱失一方面造成轴突裸露，电传导功能下降，另一方面，裸露的轴突更易受炎症反应侵蚀，导致轴突损伤等结果；将抑制IBS或TBI后白质的脱髓鞘病变，促进损伤后复髓鞘的修复进程，作为促进白质修复和远期神经功能恢复的攸关靶点：同时，依据：(1)维持髓鞘结构功能完整性，需加强“内因”——促进少突胶质细胞的再生、分化、成熟；(2)维持髓鞘结构功能完整性，需改变“外因”——抑制过度的炎症反应，为少突胶质细胞、髓鞘修复提供适宜的细胞/组织间微环境；而小胶质细胞作为中枢内仅有的免疫应答-炎症介导细胞，是控制、改善脑损伤后炎症反应情况的靶点细胞；进一步，采用给予IL-4后干预急性脑损伤(ABI)，其中包括：明确IL-4干预ABI的给药方式、对远期运动感觉功能恢复和学习记忆功能恢复的促进作用实验、以及对损伤周边区域白质结构和功能恢复的促 进作用实验，结果显示，如，在体实验中，敲除IL-4的编码基因后，MCAO后的动物表现出急性期增大的梗死体积、增强的炎性反应，而对于敲除IL-4基因的动物给予术前一次性侧脑室注射IL-4，可以减轻上述损伤程度；结果验证了白介素4(IL-4)具有神经功能修复、保护作用，进一步可用于制备促进急性脑损伤后神经功能恢复药物，尤其制备治疗缺血性中风药物。更具体的，本专利技术进行了下述有关IL-4促进ABI后神经功能恢复和白质修复的实验，结果证实IL-4具有明确抗脑白质损伤的神经保护作用，为其作为一种新型抗中枢神经系统损伤(尤其是白质损伤)药物及其临床应用提供了较完整的实验依据。本专利技术进行了IL-4治疗急性脑损伤的作用实验，以建立的大脑中动脉栓塞模型(middle cerebral artery occlusion,MCAO)为例，验证经典急性脑损伤后使用IL-4干预后对神经功能的恢复作用及白质修复促进作用，结果显示：MCAO后1d-9d，采用皮下植入渗透压依赖注药泵侧脑室立体定位注射IL-4(5ng/μl，持续给药共计500ng)，使药物恒速、持续的注射入损伤对侧脑室，监测损伤后长期神经功能，显示IL-4对于MCAO小鼠具有明显的神经保护作用，可以改善损伤后小鼠感觉运动功能障碍，促进学习记忆脑的高级功能的恢复；使用纳米药物载体包裹的IL-4(nano-IL-4)溶液损伤后鼻饲给药的干预方式，检测损伤后实验动物远期的神经功能，验证损伤后鼻饲吸入IL-4药物可以促进动物长期感觉运动功能和学习记忆功能的恢复，结果证明IL-4治疗ABI的干预方式不仅可以适用于需要微创脑室引流的患者，还可以采用雾化吸入的方式适用于闭合性颅内急性白质损伤的患者；IL-4不能改善损伤灶的体积，但能明显抑制损伤后周边区胼胝体厚度的萎缩，促进损伤周边区皮层(cortex，CTX)、胼胝体(corpus callosum，CC)、纹状体(striatum，STR)中白质髓鞘碱性蛋白(MBP)的表达，减少因脱髓鞘而暴露的病理低磷酸化神经纤维蛋白(SMI-32)的表达；促进损伤后髓鞘完整性、厚度的修复/维持；促进损伤周边区胼胝体复合动作电位传导能力的提高和恢复；ABI后的IL-4干预，可以将M2型小胶本文档来自技高网...
【技术保护点】
白细胞介素4在制备促进急性脑损伤后神经功能恢复药物中的的用途。
【技术特征摘要】
1.白细胞介素4在制备促进急性脑损伤后神经功能恢复药物中的的用途。2.按权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的急性脑损伤是急性脑损伤引起的白质损伤相关神经功能缺损或障碍。3.按权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述的白细胞介素4对急性脑损伤所致的白质损伤相关神经功能障碍具有神经保护作用。4.按权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的白质损伤相关神经功能缺损或障碍，包括脑底或脊柱的物理力、局部...
【专利技术属性】
技术研发人员：高艳琴，胡晓明，陈俊，刘佳，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31
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