能抑制由VLA-4介导的白细胞粘连的磺酰化二肽化合物制造技术

公开的是一些能结合ＶＬＡ－４的化合物。其中某些化合物也能抑制白细胞粘连，且尤其是ＶＬＡ－４介导的白细胞粘连。这样的化合物可用于治疗人类等哺乳动物患者中的炎性疾病，例如哮喘、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化症、艾滋性痴呆、糖尿病、炎性肠疾病、类风湿性关节炎、组织移植、肿瘤转移和心肌缺血。这些化合物也可以为治疗多硬化症等炎性脑疾病而给药。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
专利
本专利技术涉及能抑制白细胞粘连、尤其经由VLA-4介导的白细胞粘连的化合物。参考文献本申请中以上角码形式引用了下列申请、专利和专利申请1.Hemler和Takada，欧洲专利申请公报No.330,506，1989年8月30日公布。2.Elices等，细胞(Cell)，60577-584(1990)。3.Springer，自然(Nature)，346425-434(1990)。4.Osborn，细胞(Cell)，623-6(1990)。5.Vedder等，外科学(Surgery)，106509(1989)。6.Pretolani等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，180795(1994)。7.Abraham等，临床调研杂志(J.Clin.Invest.)，93776(1994)。8.Mulligan等，免疫学杂志(J.Immunology)，1502407(1993)。9.Cybulsky等，科学(Science)，251788(1991)。10.Li等，动脉硬化与血栓(Arterioscler.Thromb.)，13197(1993)。11.Sasseville等，美国病理学杂志(Am.J.Path.)，14427(1994)。12.Yang等，美国国家科学院报(Proc.Nat.Acad.Science(USA))，9010494(1993)。13.Burkly等，糖尿病(Diabetes)，43529(1994)。14.Baron等，临床调研杂志(J.Clin.Invest.)，931700(1994)。15.Hamann等，免疫学杂志(J.Immunology)，1523238(1994)。16.Yednock等，自然(Nature)，35663(1992)。17.Baron等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，17757(1993)。18.Van Dinther-Janssen等，免疫学杂志(J.Immunology)，1474207(1991)。19.Van Dinther-Janssen等，风湿病年刊(Annals.RheumaticDis.)，52672(1993)。20.Elices等，临床调研杂志(J.Clin.Invest.)，93405(1994)。21.Postigo等，临床调研杂志(J.Clin.Invest.)，891445(1991)。22.Paul等，移植学报(Transpl.Proceed.)，25813(1993)。23.Okarhara等，Can.Res.，543233(1994)。24.Paavonen等，Int.J.Can.，58298(1994)。25.Schadendorf等，病理学杂志(J.Path.)，170429(1993)。26.Bao等，Diff.，52239(1993)。27.Lauri等，英国癌症杂志(British J.Cancer)，68862(1993)。28.Kawaguchi等，日本癌症研究杂志(Japanese J.Cancer Res.)，831304(1992)。29.Kogan等，美国专利No.5,510,332，1996年4月23日公布。30.国际专利申请公报No.WO 96/01644。以上出版物、专利和专利申请全部以其全文列为本文参考文献，达到具体地和单个地指出每一份出版物、专利或专利申请要将其全文列为参考文献的程度。技术状态Hemler和Takada1首先确认的VLA-4(也称为α4β1整合蛋白和CD49d/CD29)是β1整合蛋白细胞表面受体家族的一员，该家族的每一员都包含两个亚单元，即一条α链和一条β链。而VLA-4含有一条α4链和一条β1链。有至少9个β1整合蛋白，全都有相同的β1链而每个都有一条各异的α链。这9种受体全都结合各种细胞基质分子的一种不同补体，例如纤粘蛋白、层粘蛋白和胶原蛋白。例如，VLA-4与纤粘蛋白结合。VLA-4也结合由内皮细胞及其它细胞表达的非基质分子。这些非基质分子包括VCAM-1，后者是在培养物中细胞因子活化的人体脐静脉内皮细胞上表达的。VLA-4的各异表位要对纤粘蛋白结合活性和VCAM-1结合活性负责，已经有人证明每种活性是独立地受抑制的2。VLA-4及其它细胞表面受体介导的胞间粘连是与一系列发炎反应相联系的。在有受伤或其它发炎刺激的部位，活化的血管内皮细胞表达了对白细胞有粘性的分子。白细胞与内皮细胞粘连的力学。部分地涉及白细胞上细胞表面受体对内皮细胞上对应细胞表面分子的认识和结合。一旦结合，白细胞就穿过血管壁而进入受伤部位并释放化学介导质，以抵御感染。欲了解免疫系统的粘连受体的评论者，请参阅诸如Springer3和Osborn4。发火性脑疾病，例如实验自免疫脑脊髓炎(EAE)、多硬化症(MS)和脑膜炎，是中枢神经系统疾病的实例，其中内皮/白细胞粘连机理导致本来健康的脑组织的破坏。在有这些发炎性疾病的对象中，大量白细胞穿过血脑屏障(BBB)。这些白细胞释放有毒介导质，后者引起广泛的组织损害，从而导致神经传导减弱和麻痹。在其它器官系统中，组织损害也会通过导致白细胞迁移或活化的粘连机理发生。例如，已经有人显示，心肌缺血后的心脏组织初期损伤，会因白细胞进入受伤组织又引起进一步损伤而进一步复杂化(Vedder等5)。由粘连机理介导的其它发炎症状包括，例如，哮喘6-8，阿尔茨海默病，动脉粥样硬化9-10，艾滋性痴呆11，糖尿病12-14(包括急性青少年初发糖尿病)，发炎性肠疾病15(包括溃疡性肠炎和节段性回肠炎)，多硬化症16-17，类风湿性关节炎18-21，组织移植22，肿瘤转移23-28，脑膜炎，脑炎，中风，及其它大脑创伤，肾炎，视网膜，特异性皮炎，牛皮癣，心肌缺血，和急性白细胞介导肺损伤，例如，成年人呼吸窘迫综合征中所发生的那种。鉴于以上所述，测定含有VLA-4的生物样品VLA-4的水平的试验会有助于诸如诊断VLA-4介导的病症。此外，尽管在对白细胞粘连的理解上有这些进展，但这门技术只是最近才致力于使用粘连抑制剂治疗发炎性脑病及其它发炎性病症的研究29，30。本专利技术就是针对这些需要及其它需要的。专利技术概述本专利技术提供能结合到VLA-4上的化合物。这类化合物可用于例如检测样品中，和药物组合物中VLA-4的存在，抑制由VLA-4介导的细胞粘连，例如VCAM-1结合到VLA-4上。本专利技术的化合物对VLA-4的结合亲合力以IC50表示，其值约15μM或更小(按下面实施例203中所述程序测定)，这类化合物由下面通式I定义 其中R1选自下列一组烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；R2选自下列一组氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环链烯基、取代的环链烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，以及R1和R2与键合到R2上的氮原子和键合到R1上的SO2基团一起可形成一个杂环基或取代的杂环基；R3选自下列一组氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基，以及其中R2和R3与键合到R2上的氮原子和键合到R3上的碳原本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物及其药物上可接受的盐：Ｒ↑［１］－ＳＯ↓［２］－Ｎ（Ｒ↑［２］）－＊－Ｑ－＊Ｈ－＊－ＯＨ Ⅰ其中Ｒ↑［１］选自下列一组：烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的 杂芳基；Ｒ↑［２］选自下列一组：氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环链烯基、取代的环链烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，以及Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与键合到Ｒ↑［２］上的氮原子和键合到Ｒ↑［１］ 上的ＳＯ↓［２］基团一起可形成一个杂环基或取代的杂环基；Ｒ↑［３］选自下列一组：氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基，以及其中Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］与键合到Ｒ↑［２］上 的氮原子和键合到Ｒ↑［３］上的碳原子一起可形成一个饱和杂环基或取代的饱和杂环基，但其条件是当一取代时，所述取代的饱和杂环基上的取代基不是羧基；Ａｒ是芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基；ｘ是１－４的整数；Ｑ是－Ｃ（Ｘ）ＮＲ↑［ ７］－，其中Ｒ↑［７］选自氢和烷基这一组；Ｘ选自氧和硫这一组；Ｒ↑［５］是－ＣＨ↓［２］Ｘ，其中Ｘ选自下列一组：氢、羟基、酰氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳氧芳基、羧基、羧基烷基、羧基－取代的烷基、羧基－环烷基、羧基－取代的环烷 基、羧基芳基、羧基－取代的芳基、羧基杂芳基、羧基－取代的杂芳基、羧基杂环基、羧基－取代的杂环基、环烷基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳氧芳基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；其进一 步的条件是：Ａ．Ｒ↑［５］不能选自下列基团：－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－芳基和－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－杂芳基，其中当Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］与键合到Ｒ↑［２］上的氮原子和键合到Ｒ↑［３］上的碳原子一起形成一个饱和杂环基或取代的饱和杂环 基时，ｎ是１～４的整数；Ｂ．Ｒ↑［５］不是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］－Ａｒ－Ｒ↑［５′］，其中Ｒ↑［５′］是－Ｏ－Ｚ－ＮＲ↑［８］Ｒ↑［８′］或－Ｏ－Ｚ－Ｒ↑［１２］，其中Ｒ↑［８］和Ｒ↑［８′］独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、 取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基，以及这里Ｒ↑［８］和Ｒ↑［８′］连接在一起形成一个杂环或取代的杂环，Ｒ↑［１２］选自杂环和...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：ED索尔塞特，CM塞姆科，MA普雷斯，A克雷夫特，AW康拉迪，FS格兰特，RB鲍迪，D萨兰塔基斯，
申请(专利权)人：伊兰药品公司，美国家用产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]