用于中性粒细胞介导的疾病的治疗方法的组胺结合化合物技术

本发明专利技术涉及一种治疗中性粒细胞介导的疾病的新方法。该方法包括将组胺结合化合物以治疗有效量给予患有这种疾病的患者。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种治疗中性粒细胞介导的疾病的新方法。该方法包括将组胺结合化合物以治疗有效量给予患有这样一种疾病的患者。所有此处引用的出版物、专利及专利申请均通过引用完全结合到本文中。许多炎症的及自身免疫性疾病都以中性粒细胞汇聚于疾病部位为特征。在一些情况下这种汇聚并不适当而且损害正常组织。在中性粒细胞-介导的许多类型疾病中，组织损伤被认为与活化的中性粒细胞释放的氧化自由基有关(Dahlgren C，Karlsson A.Respiratory burst in human neutrophils(人类中性粒细胞中呼吸功能的打断)，J Immunol Methods 1999 Dec 17；232(1-2)3-14)并且可用组织髓过氧化物酶(MPO)活性对此进行定量。中性粒细胞介导的疾病的实例包括成人呼吸窘迫综合征(ARDS)；婴儿呼吸窘迫综合征(IRDS)；严重急性呼吸综合征(SARS)；慢性阻塞性气道疾病(COPD)；囊性纤维化；呼吸机诱发的肺损伤(VILI)；毛细血管漏综合征；再灌注损伤，包括血栓性中风、冠状动脉血栓形成、心肺分流术(CPB)、冠状动脉旁路移植术(CABG)、四肢或指(趾)再植术、器官移植术、分流术肠炎、分流术关节炎、热损伤及挤压伤之后的损伤；术后炎症或边缘性浸润，牛皮癣；牛皮癣性关节病；类风湿性关节炎；Crohn’s病；溃疡性结肠炎；免疫性血管炎，包括Wegener’s肉芽肿病及Churg-Strauss病；酒精性肝病；中性粒细胞介导的肾小球肾炎；系统性红斑狼疮；狼疮性肾炎；动脉粥样硬化；系统性硬化病；痛风；牙周病，眼部炎症包括干眼、Sjogren’s综合征、隐形眼镜相关的乳头状结膜炎(CLAPC)、隐形眼镜相关的边缘性浸润，术后炎症包括白内障、青光眼、角膜移植术及激光原位角膜磨镶术(LASIK)的手术后炎症，严重过敏性结膜炎，春季角结膜炎(VKC)，弥漫性片状角膜炎，传染性及非特异性结膜炎，角膜炎及睑炎，及shield ulcers。虽然已知组胺涉及事实上所有过敏性及炎症性过程，但以前并没有暗示组胺在中性粒细胞介导的疾病中有任何作用。虽然已有某些抗组胺剂被测试用来拮抗这种天然的疾病，但是这些药物的靶位是组胺受体，而不是组胺本身。而且，即使被用于联合其它药物治疗，在内毒素-诱导的肺损害动物模型的测试中这样的药物作用也有限(Byrne K，Sielaff TD，Michna B，Carey PD，Blocher CR，Vasquez A，Sugerman HJ.Crit Care Med.1990 Mar；18(3)303-8；Byrne K，SielaffTD，Carey PD，Tatum JL，Blocher CR，Vasquez A，Hirsh JI，Sugerman HJ，Circ Shock.1990 Feb；30(2)117-27；Sielaff TD，Sugerman HJ，Tatum JL，Kellum JM，Blocher CR.，J Trauma.1987 Dec；27(12)1313-22；SielaffTD，Sugerman HJ，Tatum JL，Blocher CR.，Surgery.1987 Aug；102(2)350-7)。人类治疗方案不包括用组胺阻断剂治疗这种性质的疾病(Bernard GR，Artigas A，Brigham KL，Carlet J，Falke K，Hudson L，LamyM，Legall JR，Morris A，Spragg R.Am J Respir Crit Care Med 1994 Mar；149(3 Pt 1)818-24)。中性粒细胞-介导的疾病是重要的健康问题并且与显著的发病率及死亡率有关。现有的治疗这些疾病的方法不是很有效。现在本专利技术者发现用直接结合于组胺的药物并逐渐将血管活性胺滴定至系统外可非常有效地治疗这些疾病。因此，本专利技术提供治疗患者中性粒细胞介导的疾病的方法，包括将治疗有效量的组胺结合化合物给予病人。本专利技术者发现通过将组胺从疾病部位完全清除，就可抵消中性粒细胞-介导的疾病。这种情况只可能发生在用与组胺有高度亲和力的药物结合的时候，这部分解释了为何先前没有识别出这些状态下组胺的作用；这类组胺结合剂只是最近才发现而没有被广泛使用。虽然先前的研究利用结合于组胺受体的药物探讨组胺的潜在作用，但只注意到边缘效应。现回顾分析，没能影响测试状态可能是因为存在不同组胺受体(H1、H2、H3、H4及其它可能尚未发现的受体)。药物的靶位是组胺受体而不是组胺分子本身，因此，药物无效并忽略了组胺在这些疾病中的作用。中性粒细胞在骨髓中产生及发育成熟并从该组织移行到其作用部位。一旦它们到达这一部位，它们的正常作用是破坏入侵的病原体，表现为通过例如调理作用或补体系统等过程的清除。它们通过释放细胞毒性氧化自由基及吞噬作用来完成。它们还清除调亡的损伤组织细胞。只有当它们被数量或质量上不适当的化学引诱剂信号吸引时它们才会攻击正常细胞并引起以中性粒细胞介导疾病为特征的损害。我们所注意到的是组胺在引发这样的不适当化学引诱剂信号发生中可能很重要。已知中性粒细胞表达组胺受体(Wescott S，Kaliner M.，Inflammation1983 Sep；7(3)291-300；Burde R，Seifert R，Buschauer A，SchultzG.，Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacoll 989 Dec；340(6)671-8)。但是，因为这种化合物被代谢及从循环中很快清除，所以组胺不可能在中性粒细胞从它们在骨髓中产生及发育成熟的部位移行中起重要作用(Ferreira SH，Ng KK，Vane JR.，Br J Pharmacol.1973 Nov；49(3)543-53)。虽然本专利技术者不希望受任何特殊理论的约束，但认为更可能的是组胺可能通过吸引中性粒细胞至疾病部位的其它不同机制发挥作用，而已知它们本身至少部分是组胺依赖性的。这些机制可包括，特别是血管内皮细胞粘附分子的表达(Jones DA，Abbassi O，McIntireLV，McEver RP，Smith CW.，Biophys J 1993 Oct；65(4)1560-9)，对趋化因子细胞因子-诱导的中性粒细胞化学引诱剂的抑制(Harris JG，Flower RJ，Watanabe K，Tsurufuji S，Wolitzky BA，Perretti M.，BiochemBiophys Res Commun 1996 Apr 25；221(3)692-6)，LTB4的释放(Takeshita K，Sakai K，Bacon KB，Gantner F.J Pharmacol Exp Ther.2003 Dec；307(3)1072-8)及T淋巴细胞IL-16的释放(Gantner F，SakaiK，Tusche MW，Cruikshank WW，Center DM，Bacon KB，J Pharmacol ExpTher.2002 Oct；303(1)300-7)。以前已证明这些活化作用通过不同组胺受体介导并存在相当多重叠以致于本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在患者中治疗由中性粒细胞介导的疾病的方法，它包括给予患者治疗有效量的组胺结合化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2003-4-1 0307544.71.一种在患者中治疗由中性粒细胞介导的疾病的方法，它包括给予患者治疗有效量的组胺结合化合物。2.一种根据权利要求1的方法，其中所述疾病是过敏性疾病、炎性疾病或自身免疫性疾病。3.一种根据权利要求1或权利要求2的方法，其中所述疾病选自成人呼吸窘迫综合征(ARDS)；婴儿呼吸窘迫综合征(IRDS)；严重急性呼吸综合征(SARS)；慢性阻塞性气道疾病(COPD)；囊性纤维化；呼吸机诱发的肺损伤(VILI)；毛细血管漏综合征；再灌注损伤，包括血栓性中风、冠状动脉血栓形成、心肺分流术(CPB)、冠状动脉旁路移植术(CABG)、四肢或指(趾)再植术、器官移植术、术后炎症或边缘性浸润、分流术肠炎、分流术关节炎、热损伤及挤压伤之后的损伤；牛皮癣；牛皮癣性关节病；类风湿性关节炎；Crohn’s病；溃疡性结肠炎；免疫性血管炎，包括Wegener’s肉芽肿病及Churg-Strauss病；酒精性肝病；中性粒细胞介导的肾小球肾炎；系统性红斑狼疮；狼疮性肾炎；动脉粥样硬化；系统性硬化病；痛风；牙周病，眼部炎症包括干眼、Sjogren’s综合征、隐形眼镜相关的乳头状结膜炎(CLAPC)、隐形眼镜相关的边缘性浸润，术后炎症包括白内障、青光眼、角膜移植术及激光原位角膜磨镶术(LASIK)的手术后炎症，严重过敏性结膜炎，春季角结膜炎(VKC)，弥漫性片状角膜炎，传染性及非特异性结膜炎，角膜炎及睑炎、shield ulcers。4.一种根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述组胺结合化合物是组胺清除剂。5.一种根据权利要求4的方法，其中所述组胺清除剂以大于10-7/M的解离常数与组胺结合。6.一种根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述组胺结合化合物是蛋白质。7.一种根据权利要求6的方法，其中所述组胺结合蛋白是血管活性胺结合蛋白。8.一种根据前述权利要求中任...

【专利技术属性】
技术研发人员：W维斯顿达维斯，
申请(专利权)人：发展技术有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]