本发明专利技术公开了结合ＶＬＡ－４的化合物。其中一些化合物还能抑制白细胞粘着，特别是ＶＬＡ－４介导的白细胞粘着。本发明专利技术化合物可用于治疗哺乳动物患者例如人中的炎性疾病，诸如哮喘、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、ＡＩＤＳ－痴呆、糖尿病、炎性肠病、类风湿关节炎、组织移植、肿瘤转移和心肌缺血。本发明专利技术化合物还可用于治疗类性脑病诸如多发性硬化。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
相关申请案介绍本申请要求下列两件美国专利申请为优先权，其中第一件于1999年1月22日提出申请，申请号60/116,735，第二件于1999年1月29提出申请，申请号60/117,743；这两份申请全文引入本专利技术以供参考。
技术介绍
相关文献下列出版物、专利和专利申请以上标数字的形式引述于本申请1Hemler和Takada，欧洲专利申请出版物No.330,506，1989年8月30日出版2Elices等人，细胞(Cell)，60577-584(1990)3Springer，自然(Nature)，346425-434(1990)4Osborn，细胞(Cell)，623-6(1990)5Vedder等人，外科手术(Surgery)，106509(1989)6Pretolani等人，J.Exp.Med.，180795(1994)7Abraham等人，J.Clin.Invest.，93776(1994)8Mull igan等人，免疫学杂志(J.Immunology)，1502407(1993)9Cybulsky等人，科学(Science)，251788(1991)10li等人，动脉硬化与血栓(Arterioseler.Thromb.)，13197(1993)11Sasseville等人，美国病理学杂志(Am.J.Path.)，14427(1994)12Yang等人，Proc.Nat.Acad.Science(USA)，9010494(1993)13Burkly等人，糖尿病(Diabetes)，43529(1994)14Baron等人，J.Clin.Invest.，931700(1994)15Hamann等人，免疫学杂志(J.Immunology)，1523238(1994)16Yednock等人，自然(Nature)，35663(1992)17Baron等人，J.Exp.Med.，17757(1993)18van Dinther-Janssen等人，免疫学杂志(J.Immunology)，1474207(1991)19van Dinther-Janssen等人，风湿病纪事(Annals.RheumaticDis.)，52672(1993)20Elices等人，J.Clin.Invest.，93405(1994)21Postigo等人，J.Clin.Invest.，891445(1991)22Paul等人，Transpl.Proceed.，25813(1993)23Okarhara等人，癌症研究(Can.Res.)，543233(1994)24Paavonen等人，国际癌症杂志(Int.J.Can.)，58298(1994)25Schadendorf等人，病理学杂志(J.Path.)，170429(1993)26Bao等人，Diff.，52239(1993)27Lauri等人，英国癌症杂志(British J.Cancer)，68862(1993)28Kawaguchi等人，日本癌症研究杂志(Japanese J.CancerRes.)，831304(1992)29Kogan等人，美国专利US 5,510,332，1996年4月23日颁布30国际专利申请公开号WO 96/01644所有上述出版物、专利和专利申请均全文引入本文以供参考，如同特别地、单独地表示各篇出版物、专利和专利申请全文引入本文以供参考一样。炎性脑病，例如实验性自身免疫脊髓炎(EAE)，多发性硬化(MS)和脑膜炎是其中内皮细胞/白细胞粘着机理破坏健康脑组织的中枢神经系统疾病的实例。大量白细胞迁移穿过这些炎性疾病患者的血脑屏障(BBB)。白细胞释放毒性介质，这些介质导致广泛的组织损伤，由此损害神经传导并导致麻痹。在其它器官系统中，组织损伤还通过导致白细胞迁移或活化的粘着机制发生。例如，据显示心肌缺血后的对心脏组织的最初损伤可由于白细胞进入受损组织引起进一步的损伤而变得复杂(Vedder等人5)。其它通过粘着机制介导的炎性病症包括，例如哮喘6-8、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化9-10、AIDS痴呆11、糖尿病12-14(包括急性青少年起病型糖尿病)、炎性肠病15(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、多发性硬化16-17、类风湿关节炎18-21、组织移植22、肿瘤转移23-28、脑膜炎、脑炎、中风和其它脑损伤、肾炎、视网膜炎、特应性皮炎、牛皮癣、心肌缺血和急性白细胞介导的肺损伤，例如发生于成人呼吸窘迫综合症中的肺损伤。综上所述，用于测定含VLA-4生物样品中VLA-4水平的分析方法将是有用的，例如用于诊断VLA-4介导的病症。此外，尽管这些进展解释了白细胞粘着，但现有技术仅在最近阐述了粘着抑制剂在治疗炎性脑病和其它炎性病症中的应用29-30。本专利技术将说明这些和其它需求。专利技术概述本专利技术提供了能结合VLA-4的化合物。这样的化合物可用于例如测定样本中存在的VLA-4，和用于药物组合物中来抑制VLA-4介导的细胞粘着，例如VCAM-1与VLA-4的结合。以IC50表示的本专利技术化合物对VLA-4的结合亲和力为约15μM或更低(如使用下文实施例A中所述方法测定的)，本专利技术化合物以式I定义 其中环A是多环桥连环烷基、多环桥连环烯基或多环桥连杂环基，条件是所述多环桥连杂环基不含有内酰胺，并且其中所述多环桥连环烷基、多环桥连环烯基或多环桥连杂环基在其可取代的任意环原子上可任选地被选自下列的1-3个取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环基、羧基-取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OSO2-NRR，其中各个R彼此独立地是氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其可药用盐：＊＊＊ Ⅰ其中环Ａ是多环桥连环烷基、多环桥连环烯基或多环桥连杂环基，条件是所述多环桥连杂环基不含有内酰胺，并且其中所述多环桥连环烷基、多环桥连环烯基或多环桥连杂环基在其可取代的任意环原子上可任选地被选自下 列的１－３个取代基取代：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代基、羧基、羧基烷基、羧基－取代的烷基、羧基－环烷基、羧基－取代的环烷基、羧基芳基、羧基－取代的芳基、羧基杂芳基、羧基－取代的杂芳基、羧基杂环基、羧基－取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；－ＯＳ（Ｏ）↓［２］－烷基、－ＯＳ（Ｏ）↓［２］－取代的烷基、－ＯＳ（Ｏ）↓［２］－芳基、－ＯＳ（Ｏ）↓［２］－取代的芳基、－ＯＳ（Ｏ）↓［２］－杂芳基、－ＯＳ（Ｏ）↓［２］－取代的杂芳基、－ＯＳ（Ｏ）↓［２］－杂环基、－ＯＳ（Ｏ）↓［２］－取代的杂环基、－ＯＳＯ↓［２］－ＮＲＲ，其中各个Ｒ彼此独立地是氢或烷基；－ＮＲＳ（Ｏ）↓［２］－烷基、－ＮＲＳ（Ｏ）↓［２］－取代的烷基、－ＮＲＳ（Ｏ）↓［２］－芳基、－ＮＲＳ（Ｏ）↓［２］－取代的芳基、－ＮＲＳ（Ｏ）↓［２］－杂芳基、－ＮＲＳ（Ｏ）↓［２］－取代的杂芳基、－ＮＲＳ（Ｏ）↓［２］－杂环基、－ＮＲＳ（Ｏ）↓［２］－取代的杂环基、－ＮＲＳ（Ｏ）↓［２］－ＮＲ－烷基、－ＮＲＳ（Ｏ）↓［２］－ＮＲ－取代的烷基、－ＮＲＳ（Ｏ）↓［２］－ＮＲ－芳基、－ＮＲＳ（Ｏ）↓［２］－ＮＲ－取代的芳基、－ＮＲＳ（Ｏ）↓［２］－ＮＲ－杂芳基、－ＮＲＳ（Ｏ）↓［２］－ＮＲ－取代的杂芳基、－ＮＲＳ（Ｏ）↓［２］－ＮＲ－杂环基、－ＮＲＳ（Ｏ）↓［２］－ＮＲ－取代的杂环基，其中Ｒ是氢或烷基；－Ｎ［Ｓ（Ｏ）↓［２］－Ｒ’］↓［２］和－Ｎ［Ｓ（Ｏ）↓［２］－ＮＲ’］↓［２］，其中各个Ｒ’彼此独立地选自烷基、取代...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：FS格兰特，BS约翰森，MA普雷斯，ED索塞特，
申请(专利权)人：依兰制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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