用于治疗睡眠障碍的含短效催眠药的修饰释放组合物制造技术

一种药物组合物，其包含有含短效催眠药或其可药用盐的第一组分；含至少一种粒子的第二组分，其中所述至少一种粒子包括核和在该核外的至少一种包衣，该核含短效催眠药或其可药用盐，并且所述至少一种包衣含在高于或等于约５．５的ｐＨ可溶的可药用聚合物；和任选地含至少一种粒子的第三个组分，其中所述至少一种粒子包括核和在该核外的至少一种包衣，该核含短效催眠药或其可药用盐，并且所述至少一种包衣含在高于或等于约６．０的ｐＨ可溶的可药用聚合物。还公开了利用这些组合物治疗睡眠障碍、延长睡眠、和诱导睡眠的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用于治疗睡眠障碍的含短效催眠药的修饰释放组合物的制作方法用于治疗睡眠障碍的含短效催眠药的修饰释放组合物本申请为专利申请号为2003801087750的专利申请的分案申请。本申请要求于2002年11月15日提交的美国临时申请No. 60/426， 369的权益。本专利技术涉及包含短效(short acting )催眠药的修饰释放 (modified release)组合物。特别地，本专利技术涉及以脉沖方式施行 传递短效催眠药的修饰释放组合物。本专利技术进一步涉及包含此种修饰 释放组合物的固体口服剂型。另外，本专利技术进一步涉及通过给予有效 量的此种组合物在需要这种治疗的患者中治疗睡眠障碍的方法。与药物化合物的所述给药相关的血浆特性可描述为脉沖特性 (pulsatileprofile)，其中观察到点缀有低浓度波谷的高的活性 成分浓度的脉冲。含双峰的脉冲特性可描述为双峰分布。含三个 峰的脉沖特性可描述为三峰分布。类似地，可将在给药后产生这 种特性的組合物或剂量形式表述为显示该活性化合物的脉冲式释放 (pulsed release)。其中以周期性间隔给药即时释放UR)剂型的常规多剂量方案通 常引起脉沖式血浆特性。例如，在给药每个IR剂量后观察到血浆药物 浓度的峰，伴随着在连续的给药时间点之间的波谷(低药物浓度区域) 发展。这些剂量方案(及其所得的脉沖式血浆特性)具有与它们有关 的特殊药理学和治疗效应。例如，在峰之间活性成分的血浆浓度的降 低所提供的清洗期(washout period);故认为是降低或防止患者对各 种类型药物耐受的贡献因素。许多控释药物制剂的目的在于产生药物化合物的零级(zeroorder)释放。确实，这些制剂的特定目的常常是使与常规多剂量方案 相关的药物血浆水平的波峰-到-波谷变化最小化。然而，作为由零级 释放药物呈递系统得到的恒定或接近恒定的血浆水平的结果，在脉沖系统中固有的某些治疗和药理学效应可丟失或减少。因此，需要基本模仿多次IR剂量方案的释放，同时减少多次给药需要的修饰释放组合 物或制剂。控释例如可用于给予用于治疗睡眠障碍的短效催眠药。短效催眠药是能够诱导被给予了它们的哺乳动物的镇静药、抗焦虑药、肌肉松 弛药、和抗惊厥药物效应的化合物。这些化合物还可用于诱导和延长 被给予了它们的哺乳动物的睡眠。这些化合物的实例包括某些吡唑并 嘧啶类、环吡咯酮类(cyclopyrrolones)、苯并二氮杂革类、酚噻嗪 类和咪唑吡啶类。扎莱普隆，也称为N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯 基]-N-乙基乙酰胺，是一种新的吡唑并嘧啶催眠药，其选择性结合于 GABAA ( Y-氨基丁酸，A型)受体复合物上的苯并二氮杂革I型位点。在动物模型中，它产生与那些市售苯并二氮杂革类似的镇静、抗 焦虑、肌肉松弛、和抗惊厥效应。扎莱普隆的临床试验结果已经表明 其将有效缩短睡眠启动阶段，具有比先前获得的苯并二氮杂革和非苯 并二氮杂革催眠药更有利的安全特性。还发现扎莱普隆对学习和记忆和第二天残存(残留)作用具有最小的影响。在美国和欧洲，扎 莱普隆被批准以5、 10和20mg剂量用于失眠。在美国它以商标 Sonata必上市，并被批准用于失眠的短期治疗。已经显示，在对照的 临床研究中，它降低睡眠启动阶段的时间，这种作用高达28天。其还 可用于给具有失眠焦虑的那些患者提供睡眠。在人类中，扎莱普隆达到最大血浆浓度的时间(Ux)为0. 8小时，并具有约1小时的终末(terminal )半衰期(t1/2)。这些动力学数据 预示非常快的启动和短作用周期。虽然已经证明扎莱普隆在患有某些 睡眠障碍的患者的治疗中有效，但是其尚未显示一贯地增加总的睡眠 时间或降低醒着的时间。这主要是因为该药物迅速代谢为无活性的代 谢产物，导致4-5小时的平均效应持续时间。因此，将需要得到的是 增加的效应持续时间，诸如从6-8小时，同时维持着无残留作用 的优势。在授权给Sanofi-Synthelabo的EP 1064937A1中公开了包含短 效催眠药的修饰释放制剂。此文件涉及短效催眠药的时控双重-释放剂 型.描述为脉沖的第一重释放是即时释放，而第二 脉沖是长 时间的延长释放。该专利技术涉及涂敷有药物的小丸、小珠、细粒、或球 状体，然后任选涂敷有聚合物，其溶解度是pH依赖的。然而，这些制 剂的产物释放特性提供药物数量持续不断地增加直至其全部释放。这 种释放特性的缺点是众所周知短效催眠药经受首过代谢效应，其中 该药物迅速代谢为无活性代谢物。使用如Sanof i-Synthelabo专利描 述的延长释放特性可潜在地降低该药物的生物利用度，因为它以相对 恒定的速率呈递用于代谢。授权给本受让人的Devane等的美国专利号第6， 228， 398 Bl还广 泛地描述了其中活性药物物质可以以脉冲方式传递，以致在给予单一 剂量后具有两个或多个截然不同的吸收相的药物制剂。与 Sanofi-Synthelabo的方法不同，本方法避免了导致上述代谢问题的 药物物质的緩慢、恒定释放。然而，Devane未公开与扎莱普隆一起使 用其组合物。在美国专利号第4, 728, 512、 4， 794， 001和4, 904， 476中(表面上 授权给American Home Products Corp.)，公开了从单一剂量提供药 物物质的三个截然不同释放的药物制剂。该制剂包括含活性药用物质 的三组球状体；第一组球状体未包衣，并且吸收后迅速崩解以释放药 用物质的初始剂量。第二组球状体是用pH-敏感的包衣来包衣的，以 提供第二剂量；第三组球状体是用不依赖pH的包衣来包衣的，以提供 第三剂量。如果使用以脉冲方式传递该药物以致该药物的血浆浓度经历所需 要的时间迅速增加(脉冲)几倍的制剂， 一个人将给予诸如扎莱普隆的短效催眠药的话，与可在使用除其他外不依赖pH的包衣时出现 的延时释放相关的缺点可以被克服。这种释放特性将具有降低被代谢 的药物数量的优势，与现有制剂相反将考虑到单 一 剂量的延长治疗效 应，并且将适合于长期给药。另外，以小丸剂或微片剂形式给予药物 将具有这样的优势对于不能忍受现有的片剂和胶嚢的口服给药的患 者，容易给药。这些小丸或微片剂能够与膳食一起摄取，例如通过将 它们洒在食物上。因此本专利技术人已经研制了制备和应用以脉沖方式传递短效催眠药 的多微粒修饰释放组合物的方法，以克服上述的与目前已知的含这些 化合物的组合物相关的一个或多个问题。特别地，本专利技术涉及通过向需要这种治疗的患者给予有效量的药 物组合物用于治疗睡眠障碍的方法，所述药物组合物包括a) 含短效催眠药或其可药用盐的第一组分；b) 含至少一种粒子的第二组分，其中所述至少一种粒子包括核和 在该核外的至少一种包衣，所述核含短效催眠药或其可药用盐，且所 述至少一种包衣含至少一种在高于或等于约5. 5的pH，诸如6. 0或进 一步诸如7. O可溶的可药用聚合物；和任选地c) 含至少一种粒子的第三组分，其中所述至少一种粒子包括核和 在该核外的至少一种包衣，所述核含短效催眠药或其可药用盐，且所 述至少一种包衣含至少一种在高于或等于约5. 5的pH，诸如6. 0或进 一步诸如7. O可溶的可药用聚合物。在一个实施方案中，在第一个、第本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，含：ａ）含扎莱普隆或其可药用盐的第一组分；和ｂ）含至少一种粒子的第二组分，其中所述至少一种粒子包括核和在该核外的至少一种包衣，所述核含扎莱普隆或其可药用盐，且所述至少一种包衣含至少一种在高于或等于约５．５的ｐＨ可溶的可药用聚合物。

【技术特征摘要】
US 2003-11-12 10/704,633;US 2002-11-15 60/426,3691.一种药物组合物，含a)含扎莱普隆或其可药用盐的第一组分；和b)含至少一种粒子的第二组分，其中所述至少一种粒子包括核和在该核外的至少一种包衣，所述核含扎莱普隆或其可药用盐，且所述至少一种包衣含至少一种在高于或等于约5.5的pH可溶的可药用聚合物。2. 权利要求1的药物组合物，其中所述至少一种聚合物在高于或 等于约6. 0的pH是可溶的。3. 权利要求1的药物组合物，其中所述至少一种聚合物在高于或 等于约7. 0的pH是可溶的。4. 权利要求l的药物组合物，其中所述扎莱普隆以选自10、 15、 20和25mg的总剂量存在。5. 权利要求1的药物组合物，其中在每个组分中存在的扎莱普隆 的数量范围从约30%到约70%。6. —种药物组合物，其中a) 含短效催眠药或其可药用盐的第一组分；和b) 含至少一种粒子的第二组分，其中所述至少一种粒子包括 核和在该核外的至少一种包衣，所述核含短效催眠药或其可药用盐， 且所述至少一种包衣含至少一种在高于或等于约5. 5的pH可溶的可药 用聚合物。7. 权利要求6的药物组合物，其中所述短效催眠药选自扎莱普 隆、佐匹克隆、三唑仑、替马西泮、溴替唑仑、阿利马n秦或唑吡坦， 和其联合。8. 权利要求6的药物组合物，其中所述至少一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：J柯德，A威尔逊，M柯兰西，M欧翰伦，
申请(专利权)人：依兰制药公司，
类型：发明
国别省市：US[]