口服递送的肽药物制造技术

本发明专利技术提供含酸口服药物组合物，其中药物活性剂为肽化合物（即在它们的分子结构中包括数种氨基酸和至少一个肽键的那些）。某些阻挡层和／或微粒涂布酸用于减少否则可能在组合物的酸与组合物的其他组分之间发生的不利相互作用。这些阻挡层的使用和／或微粒涂布酸的使用被认为相比于现有技术的酸保护技术所获得的同时释放而言促进了组合物组分的更同时释放，由此，增强了活性肽化合物的生物利用率并使其更一致。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及含酸的口服肽药物组合物，其中药 物活性剂为肽化合物(即在它们 的分子结构中包含多种氨基酸和至少一种肽键的那些)，特别涉及使用某些阻挡层和/ 或微粒涂布酸(particulate coatedacid)以减少在组合物的酸与组合物的其他组分之 间可能发生的不利相互作用。这些阻挡层的使用和/或微粒涂布酸的使用被认为提高 了组合物的稳定性，在给药后，相比于现有酸防护技术所获得的同时释放(simultaneous release)而言促进了组合物组分的更同时释放。这提高了活性肽化合物的生物利用度 (bioavailability)并使其更一致。
技术介绍
大量的人体荷尔蒙、神经递质和其他重要的生物化合物具有肽作为它们分子结构 的重要部分。很多疾病通过增加患者的这些肽化合物的水平必然能有所好转。这些生物学 相关肽的治疗有效量可以多种方式给药患者。但是，如下进一步所述，对于这种类型的活性 化合物而言，优选的口服给药非常困难。例如，鲑鱼降钙素是一种肽类激素，其减少了从骨中摄取钙。当用于治疗骨相关的 疾病和钙紊乱(例如骨质疏松症、Paget症、恶性高钙血综合症等)时，其具有帮助维持骨 密度的效果。已经分离出很多类型的降钙素(例如人降钙素、鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素、依 降钙素(elkatonin)、猪降钙素和鸡降钙素)。在各种降钙素类型中显著缺乏结构同源性。 例如，在构成人降钙素的氨基酸和那些构成鲑鱼降钙素的氨基酸之间仅有50%的同一性。 尽管存在分子结构上的区别，鲑鱼降钙素也可用于如上所述的降钙素反应性疾病的人类治 疗。现有技术中所用的肽药物经常通过注射或者通过鼻内给药的方式进行给药。例 如，胰岛素是经常通过注射方式进行给药的很多肽药物中的一种。更优选的口服给药由于 肽活性化合物对在胃和肠内的降解非常敏感而容易出现问题。例如，鲑鱼降钙素在胃肠道 中缺乏足够的稳定性，且往往不能通过肠壁良好地传送至血液中。但是，注射和鼻内给药明 显不如口服给药方便，且会使得患者更不舒服。通常，这种不方便或者不舒服导致大量的患 者不服从治疗方案。因此，在该领域中需要肽药物的更有效和可再现的口服给药。胃和肠的蛋白水解酶都可以降解肽，使得它们在能够被吸收至血流之前无活性。 经受了胃的蛋白酶(通常具有酸性PH最适度)的蛋白降解而存活的任何量的肽随后会遇 到小肠的蛋白酶和由胰腺分泌的酶(通常具有中性至碱性PH的最适度)。由文中所述的例 如鲑鱼降钙素的肽及其它肽的口服给药产生的具体困难包括相对较大尺寸的分子和其携 带的电荷分布。这使得肽更难以沿着肠壁透过粘液或者穿过肠的刷状缘膜进入血液。这些另外的问题可进一步归结于有限的生物利用率。在美国专利6，086，918 (Stern等)中，使用多组分体系口服递送肽，所述多组分体 系尤其包括用于降低肠PH的显著量的酸和由此具有中性或碱性pH最适度的活性肠蛋白 酶。为使这种类型的现有技术药物获得最佳结果，优选的是体系的数种组分尽可能同时地 释放至肠中。组合物的多种组分的均勻分散可以辅助实现该目标。但是，优选避免酸与肽 活性剂的相互作用，因此现有技术尝试减少酸与肽活性剂之间的相互作用，但常导致各组 分均勻分散变差或者往往使所有组分的同时释放变差。结果这损害了肽的生物利用率，以 及在相同的客体或者从一个客体至另一个客体，从一种给药方式至另一种给药方式的生物 利用率的一致性。美国专利公布No. 2003/0017203 (Crotts等)公开了基本上阻止了在药物制剂的 降PH剂与外肠溶衣之间接触的水溶性涂层(coating)。但是，该公开物公开了其中活性肽 与吸收促进剂在一层中而酸在另一层中的多层结构。这合意地有助于减少肽与药用酸的相 互作用，吸收促进剂与药用酸的相互作用，但是这使得所有组分的一致性、可重现性和几乎 同时的释放变得更困难。酸也能不利地与药物组合物的其他组分发生相互作用。但是，双 层结构使得组分物理分离，其复杂性可能导致溶解的不合意的易变性，而这是本专利技术寻求 降低的。现有技术的含酸口服肽药物常常使用肠溶衣从胃蛋白酶中分离肽活性剂。肠溶衣 在胃的酸环境中不溶解，但是在肠的碱环境中易于溶解，由此希望以肠的释放为目标。由现 有技术的含酸口服肽药物的显著酸水平引发的另一问题为肠内肠溶衣的较慢或不均勻溶 解。认为这是由于组合物的高酸含量甚至在肠的总体碱性环境中也会由于产生局部的酸环 境(其中肠溶衣不溶解)而干扰肠溶衣的所需快速溶解。但是，如上所述，现有技术尝试避 免酸与药物组合物的其他组分间的相互作用，使得它们自身对各种药物组分的同时释放产 生不希望的影响。溶解的易变性可不合意地归结为生物利用率的易变性。因此，在本领域中需要含酸的口服肽药物组合物，其中酸与其他组分的相互作用 可得以最小化，同时仍保持各种组分良好的几乎同时释放。
技术实现思路
据此，本专利技术的目的在于较好地阻止酸对于肽活性剂和/或肠溶衣的不良影响同时保持良好的溶解曲线，其中口服药物组合物的所有成分在接近的时间释放至肠内，由此 提高了生物利用率。本专利技术的再一个目的在于提供一种在治疗上有效的口服药物组合物从而当口服 给药时可靠并连贯地传递药物肽。本专利技术的另一个目的在于提供具有良好的和一致的生物利用率的包含肽活性剂 的治疗的口服组合物。在一个具体实施方案中，本专利技术提供一种用于口服递送生理活性肽剂的药物组合 物，所述药物组合物包含(A)所述肽剂；(B)至少一种药学上可接受的酸，其中如果所述组 合物加入至10毫升0. IM碳酸氢钠水溶液中，所述酸在所述药物组合物中的存在量足以降 低所述溶液的PH至不高于5. 5 ； (C)耐酸保护性赋形剂(protective vehicle)(例如肠溶 衣)，其有效地传送所述药物组合物通过患者的胃并同时防止所述活性肽剂与胃蛋白酶之间的接触；以及⑶水溶性阻挡层，其使得所述酸与所述保护性赋形剂分离；其中(a)向药 物组合物中添加3-6重量％所述阻挡层，不包括任何耐酸保护性赋形剂，或者(b)所述阻挡 层包含在室温下每100毫升水中超过11克的水溶性材料，或者(c)所述肽剂和所述酸在所 述组合物的相同或仅有层中。在另一具体实施方案中，本专利技术提供一种用于口服递送生理活性肽剂的药物组合 物，该组合物包括所述活性肽剂，和药学上可接受的酸粒子，所述酸粒子用药学上可接受的 非酸性的并具有在室温下每100毫升水中至少1克的水溶解度的保护性涂层涂布；其中如 果所述组合物加入至10毫升0. IM碳酸氢钠水溶液中，在所述药物组合物中的总酸量足以 降低所述溶液的PH至不高于5. 5。在另一具体实施方案中，本专利技术提供一种用于口服递送生理活性肽剂的药物组合物，所述药物组合物包含(A)所述肽剂；(B)至少一种药学上可接受的酸，其中如果所述组 合物加入至10毫升0. IM碳酸氢钠水溶液中，所述酸在所述药物组合物中的存在量足以降 低所述溶液的PH至不高于5. 5，其中所述酸包括酸粒子，所述酸粒子用药学上可接受的非 酸性的且具有在室温下每100毫升水中至少1克的水溶解度的保护性涂层涂布；(C)耐酸 保护性赋形剂，其有效地传送所述药物组合物通过患者的胃并同时防止所述活性肽剂与胃 蛋白酶之间的接触；以及(D)水溶性阻挡层，其使得所述涂布酸(coate本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于口服递送生理活性肽剂的药物组合物，该组合物包含：Ａ）所述肽剂；Ｂ）至少一种药学上可接受的酸，其中如果所述组合物加入至１０毫升０．１Ｍ碳酸氢钠水溶液中，酸在所述药物组合物中的存在量足以降低所述溶液的ｐＨ至不高于５．５；Ｃ）耐酸保护性赋形剂，其有效地传送所述药物组合物通过患者的胃并同时防止所述活性肽剂与胃蛋白酶之间的接触；以及Ｄ）水溶性阻挡层，其使得所述酸与所述保护性赋形剂分离；其中ａ）向药物组合物中添加３－６重量％所述阻挡层，不包括任何酸保护性赋形剂，或者ｂ）所述阻挡层包括在室温下每１００毫升水中超过１１克的水溶性材料，或者ｃ）所述肽剂和所述酸在所述组合物的相同或仅有层中。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-5-29 60/940,598;US 2008-5-28 12/128,210一种用于口服递送生理活性肽剂的药物组合物，该组合物包含A)所述肽剂；B)至少一种药学上可接受的酸，其中如果所述组合物加入至10毫升0.1M碳酸氢钠水溶液中，酸在所述药物组合物中的存在量足以降低所述溶液的pH至不高于5.5；C)耐酸保护性赋形剂，其有效地传送所述药物组合物通过患者的胃并同时防止所述活性肽剂与胃蛋白酶之间的接触；以及D)水溶性阻挡层，其使得所述酸与所述保护性赋形剂分离；其中a)向药物组合物中添加3-6重量％所述阻挡层，不包括任何酸保护性赋形剂，或者b)所述阻挡层包括在室温下每100毫升水中超过11克的水溶性材料，或者c)所述肽剂和所述酸在所述组合物的相同或仅有层中。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中向药物组合物中添加至少3重量％的所述 阻挡层，不包括阻挡层或任何外部层。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中向药物组合物中添加的所述阻挡层的存在 量为3至6重量％，不包括阻挡层或任何外部层。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其进一步包括吸收促进剂。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述吸收促进剂为表面活性剂。6.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述吸收促进剂为酰基肉碱。7.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述吸收促进剂为L-月桂酰基肉碱。8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述酸具有不高于4.2的pKa，且具有在室 温下每100毫升水中至少30克的水溶解度。9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述酸选自柠檬酸、酒石酸或氨基酸的酸 性盐。10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括药物粘合剂，在所述 粘合剂中均勻分散的所述酸、吸收促进剂和所述肽活性剂。11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述活性肽选自鲑鱼降钙素、天然甲状旁 腺素、甲状旁腺截断或酰胺化甲状旁腺截断。12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述活性肽为PTH1-31-酰胺。13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述酸包括用葡萄糖涂布的酸粒子。14.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述酸包括用柠檬酸钠涂布的酸粒子。15.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述酸包括葡萄糖涂布的柠檬酸粒子。16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述涂布的酸粒子的平均粒子尺寸为30 目至140目。17.根据权利要求1所述的药物组合物，其进一步包括纤维素填料，其中所述组合物被 压缩成片剂形式以使得在脆性测试过程中的最大重量损失不大于1%。18.根据权利要求1所述的药物组合物，其进一步包括用于干压缩的药物粘合剂。19.根据权利要求1所述的药物组合物，其进一步包括药物崩解剂。20.根据权利要求1所述的药物组合物，其进一步包括充足量的抗氧化剂以基本上预 防肽剂的氧化。21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中，所述抗氧化剂选自丙酮酸钠、丙酮酸钠的衍生物、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸性盐、丁羟基茴香醚、丁化羟基甲苯、亚硫酸氢钠或焦 亚硫酸钠。22.一种用于口服递送生理活性肽剂的药物组合物，该组合物包括所述活性肽剂，和药 学上可接受的酸粒子，所述酸粒子用药学上可接受的非酸性并具有在室温下每100毫升水 中至少1克的水溶解度的保护性涂层涂布；其中如果所述组合物加入至10毫升0. 1M碳酸 氢钠水溶液中，在所述药物组合物中的总酸量足以降低所述溶液的PH至不高于5. 5。23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述保护性涂层为葡萄糖。24.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述保护性涂层为柠檬酸钠。25.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述酸粒子为葡萄糖涂布的柠檬酸。26.根据权利要求22所述的药物组合物，其进一步包括吸收促进剂。27.根据权利要求26所述的药物组合物，其中所述吸收促进剂为表面活性剂。28.根据权利要求26所述的药物组合物，其中所述吸收促进剂为酰基肉碱。29.根据权利要求26所述的药物组合物，其中所述吸收促进剂为L-月桂酰基肉碱。30.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述酸具有不高于4.2的pKa，且具有在 室温下每100毫升水中至少30克的水溶解度。31.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述酸选自柠檬酸、酒石酸或氨基酸的 酸性盐。32.根据权利要求26所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包括药物粘合 剂，在所述粘合剂中均勻分散的所述酸、所述吸收促进剂和所述肽活性剂。33.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述活性肽选自鲑鱼降钙素、天然甲状 旁腺素、甲状旁腺截断或酰胺化甲状旁腺截断。34.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述活性肽为PTH1-31-酰胺。35.根据权利要求22所述的药物组合物，其进一步包括纤维素填料，其中所述组合物 被压缩成片剂形式以使得在脆性测试过程中的最大重量损失不大于1%。36.根据权利要求22所述的药物组合物，其进一步包括用于干压缩的药物粘合剂。37.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述涂布的酸粒子的平均粒子尺寸为30 目至140目。38.一种用于口服递送生理活性肽剂的药物组合物，该组合物包含A)所述肽剂；B)至少一种药学上可接受的酸，其中如果所述组合物加入至10毫升0.1M碳酸氢钠水 溶液中，所述酸在所述药物组合物中的存在量足以降低所述溶液的PH至不高于5. 5，其中 所述酸包括酸粒子，所述酸粒子用药学上可接受的非酸性且具有在室温下每100毫升水中 至少1...

【专利技术属性】
技术研发人员：W斯特恩，AP孔萨尔沃，
申请(专利权)人：尤尼金实验室股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]