去铁酮的氟化衍生物制造技术

本发明专利技术涉及去铁酮的多种新颖的衍生物。具体地说，本发明专利技术涉及去铁酮的多种氟化衍生物或其药学上可接受的盐类、包括它们的药物组合物、制造它们的方法、以及它们在治疗由在神经组织中存在的游离铁或铁聚积所引起的神经退行性疾病以及在过量的铁必须被除去或重新分配的疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】在先临时申请的引用本申请要求于2007年3月28日提交的美国临时申请号60/907,290的权益。专利
本专利技术涉及去铁酮的新颖的衍生物。具体地说，本专利技术涉及去铁酮的氟化衍生物或其药学上可接受的盐类、包含它们的药物组合物、制造它们的方法、以及它们在治疗由在神经组织中存在的游离铁或铁聚积所引起的神经退行性疾病以及在过量的铁必须被除去或重新分配的疾病中的用途。
技术介绍
金属离子在神经变性中的决定性作用以及螯合剂作为一种有希望的治疗策略的使用已经由Gaeta以及Hider进行了综述(Gaeta，A.andHider，R.C.，British Journal of Pharmacology，2005，146，1041-1059)。在患有帕金森病(PD)的患者中发生了脑的含多巴胺的区域的选择性变性。黑质(SN)中铁的水平被提高。Fe(II)能够与过氧化氢进行反应以产生羟基，这通过破坏蛋白质、核酸以及磷脂进而导致了细胞变性。提出了用螯合剂降低游离铁水平能够抑制该病(即神经变性)的发病。后者导致降低多巴胺能的细胞消亡。用于这种功用的小分子螯合剂的例子是去铁酮、氯碘羟喹、以及去铁胺。已经声称用这些螯合剂作为一种降低神经变性的手段来降低神经组织中的游离铁水平(US2004/0101521)。铁诱导的氧化应激的降低对神经元是保护性的。铁的螯合作用似乎是对抗神经退行性疾病例如阿耳茨海默病(AD)以及PD的新方法之一。一种有效的螯合剂原则上能够阻止由铁-氢过氧化物所诱导的羟基的产生，并且从脑中移动游离的可螯合的铁，由此发挥其神经保护功能。 当前用于PD治疗的药物包括左旋多巴、多巴胺(DA)激动剂、儿茶酚O-甲基转移酶抑制剂如多卡朋、以及B型单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂如雷沙吉兰以及司来吉兰。然而，这些药物不能缓以及疾病过程的进展。来自以色列的一个研究组报告了在AD、PD、以及其他神经退行性疾病中使用新颖的双官能铁螯合剂作为潜在的药剂(US6,855,711)。该理论是基于增加的铁的水平的观察，并且在脑中的MAO-B活性是PD以及其他神经退行性疾病中的主要致病因子。因为铁螯合剂与MAO-B抑制剂已经显示出在动物中具有神经保护活性，将MAO-B抑制剂连接到一种铁螯合剂上并且将此类试剂应用于治疗和/或防止神经退行性疾病是合乎逻辑的。导向化合物中的一种是M30，它是附接至MAO-B抑制剂的一种8-羟基喹啉衍生物(铁螯合剂)(Avramovich-Tirosh，Y.，et al.，Journal of Neurochemistry，2007，100，490-502)。 淀粉状蛋白是不可溶的纤维状蛋白聚集物(通常是聚合的)。从化学角度看，淀粉状蛋白形成不可溶的β折叠片结构并且不能被蛋白酶破坏。淀粉状蛋白β(Aβor Abeta)是一种具有39至43个氨基酸的小型肽，是AD患者脑中的淀粉状蛋白斑的主要组分。AD是致使精神功能的不可逆退化并且最终导致患者死亡的一种痴呆。在患有唐氏综合征的患者的脑中也发现了Aβ。由于Aβ42片段的更疏水的性质，它是该肽的最为促淀粉样蛋白生成的形式(amyloidogenic form)，从而允许它们与其他片段构建形成AD斑。 针对AD的治疗或防止的新治疗方法包括使Aβ积累减缓或逆转。引起Aβ沉积的毒性机理以及神经化学事件仍不清楚，但是发现过渡金属如铜、锌(II)、以及铁(III)在淀粉样蛋白斑之中及其周围集中(Lovell，M.A.，et al.，J.Neurol.Sci.1998，15847-52)。已知Aβ呈现出对过渡金属离子的高的亲和力。金属(特别是Zn++，以及在较小程度上Cu++以及Fe3+)与Aβ的结合显著提高了Aβ的聚集以及淀粉样沉积物的形成(Bush，A.I.，et al.，Science，1994，2651464-1467)。Cherny等人证实两个过程(聚集以及沉积)都可以在金属螯合剂的存在下被逆转(Cherny，R.A.，et al.，J.Biol.Chem.1999，27423223-23228)。氧化还原活性的过渡金属(即Cu2+以及Fe3+)与Aβ的结合还导致活性氧簇的产生(Sayre，L.M.，et al.，J.Neurochem.2000，74270-279)，已知活性氧簇对广泛种类的活质分子具有有害作用。生物金属以及淀粉状蛋白介导的活性氧簇的产生被认为对在AD患者的脑中所观察到的氧化应激至少部分地负有责任(Gabbita，S.P.，et al.，J.Neurochem.1998，712034-2040)。 Barnham等人报告了螯合剂作为金属-蛋白衰减化合物(MPAC)用于治疗AD的用途(Barnham，K.J.，et al.，Drug Design Reviews-Online，2004，1，75-82)。提议用螯合剂在脑中的聚积部位将金属螯合并且重新分配到脑内的其他组织。已经使用了螯合剂氯碘羟喹，5-氯-8-羟基-7-碘-喹啉，作为II期临床试验的一种口服药物(Ritchie，C.W.，et al.，Arch Neurol，2003，60，1685-1691)。由于氯碘羟喹的制造问题以及5，7-二碘类似物的存在，针对氯碘羟喹的替代类似物正在由Prana生物技术公司(澳大利亚墨尔本)进行研制以用于AD的治疗。 已经对去铁酮(一种低分子量铁螯合剂)的设计以及研制进行了综述(Kontoghiorghes，G.J.，et al.，Current Medicinal Chemistry，2004，11 2161-83)。去铁酮除了在治疗以上神经退行性疾病中的用途之外，还可以用来在例如哈-斯二氏综合征以及弗里德赖希氏共济失调的病况中重新分配铁。 二齿螯合剂去铁酮，3-羟基-1，2-二甲基-1H-吡啶-4-酮，是在治疗铁超负荷疾病中所使用的一种药物。相同的药物可以用在非铁超负荷的病况中并且针对神经退行性疾病的治疗(US 2004/0101521)。为了使用一种螯合剂来从脑部移动游离的可螯合的铁并且发挥其神经保护性功能，该螯合剂必须穿透血脑屏障(BBB)以到达神经组织。选择去铁酮是因为它的低分子量(139)及其它的穿透BBB的能力。例如，去铁酮在pH 7.4时具有分配系数0.17并且其穿透BBB的能力可以由实验确定的化学参数kBMC来估算，其中BMC被称为生物分配胶束色谱。Escuder-Gilabert等人报告了BMC作为一种用于预测药物穿透BBB的体外技术的潜力(Escuder-Gilabert，L.，et al.，Journal ofChromatrography B，2004，807，193-201)并且证明了BMC用于关联经实验确定的药物的BBB穿透的有用性，并且确定了超过30种已知的中枢神经系统(CNS)药品的kBMC。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供去铁酮的氟化的类似物以及此类化合物的组合物，这些类似物作为铁螯合剂是有活性的并且因此在由神经组织中游离铁的存在或铁的聚积所引起的神经退行性疾病的治疗中是有用的。 本专利技术的另一个目的是提供去铁酮的氟化的类似物以及此类化合物的组合物，这些类似物作为螯合剂在一些疾病(其中过量的铁必须被去除或重新分配本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式（Ⅰ）的化合物　＊＊＊　（Ⅰ）　或其药学上可接受的盐类，　其中（ｉ）：　Ｙ是ＮＲ↑［１］，其中Ｒ↑［１］是选自下组，其构成为：氢、Ｃ↓［１］至Ｃ↓［６］烷基、环丙基甲基、烯丙基、以及环丙基；　Ｒ↑［２］是选自下组，其构成 为：氢、Ｃ↓［１］至Ｃ↓［４］烷基、以及Ｒ↑［５］ＣＨＯＨ，其中Ｒ↑［５］是选自下组，其构成为：氢、Ｃ↓［１］至Ｃ↓［３］烷基、以及三氟甲基；　Ｒ↑［３］是选自下组，其构成为：甲基、氢、以及ＣＦ↓［３］ＣＨＯＨ；　Ｒ↑［４］是ＣＨＦ↓［ ２］；并且　其中式（Ⅰ）的化合物是一种具有式（Ⅱ）的化合物　＊＊＊　（Ⅱ）　或者（ｉｉ）：　Ｙ是ＮＲ↑［１］，其中Ｒ↑［１］是如以上所定义；　Ｒ↑［２］是选自下组，其构成为：ＣＨＦ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＣＦ↓［３］、以及ＣＦ↓［３ ］ＣＨＯＨ；　Ｒ↑［３］以及Ｒ↑［４］各自是选自下组，其构成为：甲基以及氢；并且　其中式（Ⅰ）的化合物是一种具有式（Ⅲ）的化合物　＊＊＊　（Ⅲ）；　或者（ｉｉｉ）：　Ｙ是ＮＲ↑［１］并且Ｒ↑［１］是如以上所定义；　Ｒ↑［２］是选 自下组，其构成为：氢以及Ｃ↓［１］至Ｃ↓［６］烷基，其条件是当Ｒ↑［４］是氢时，Ｒ↑［２］不是氢；　Ｒ↑［３］是ＣＦ↓［３］ＣＨＯＨ；　Ｒ↑［４］是选自下组，其构成为：氢以及甲基；并且　其中具有式（Ⅰ）的化合物是一种具有式（ⅢＣ）的化 合物　＊＊＊　（ⅢＣ）　或者（ｉｖ）：　Ｙ是Ｏ；　Ｒ↑［２］是ＣＦ↓［３］ＣＨＯＨ；　Ｒ↑［３］是选自下组，其构成为：甲基以及氢；　Ｒ↑［４］是选自下组，其构成为：氢以及Ｃ↓［１］至Ｃ↓［６］烷基；并且　其中式（Ⅰ）的化合物是 一种具有式（Ⅳ）的化合物　＊＊＊　（Ⅳ）　或者（ｖ）：　Ｙ是Ｏ；　Ｒ↑［２］是氢；　Ｒ↑［３］是氢；　Ｒ↑［４］是二氟甲基；并且　其中该化合物具有以下化学结构　＊＊＊；　或者（ｖｉ）：　Ｙ是Ｏ或ＮＲ↑［１］，其中Ｒ↑［１ ］是如以上所定义；　Ｒ↑［２］是选自下组，其构成为：氢、ＣＨＦ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１］至Ｃ↓［６］烷基、以及Ｒ↑［５］ＣＨＯＨ，其中Ｒ↑［５］是选自下组，其构成为：氢、Ｃ↓［１］至Ｃ↓［６］烷基、以及三氟甲基；　Ｒ ↑［３］是选自下组，其构成为：甲基、氢、ＣＨ↓［２］ＣＦ↓［３］、ＣＦ↓［３］ＣＨＯＨ、以及Ｃ↓［１］至Ｃ↓［６］烷基；并且...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-3-28 60/907,2901.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐类，其中(i)Y是NR1，其中R1是选自下组，其构成为氢、C1至C6烷基、环丙基甲基、烯丙基、以及环丙基；R2是选自下组，其构成为氢、C1至C4烷基、以及R5CHOH，其中R5是选自下组，其构成为氢、C1至C3烷基、以及三氟甲基；R3是选自下组，其构成为甲基、氢、以及CF3CHOH；R4是CHF2；并且其中式(I)的化合物是一种具有式(II)的化合物或者(ii)Y是NR1，其中R1是如以上所定义；R2是选自下组，其构成为CHF2、CH2CF3、以及CF3CHOH；R3以及R4各自是选自下组，其构成为甲基以及氢；并且其中式(I)的化合物是一种具有式(III)的化合物或者(iii)Y是NR1并且R1是如以上所定义；R2是选自下组，其构成为氢以及C1至C6烷基，其条件是当R4是氢时，R2不是氢；R3是CF3CHOH；R4是选自下组，其构成为氢以及甲基；并且其中具有式(I)的化合物是一种具有式(IIIC)的化合物或者(iv)Y是O；R2是CF3CHOH；R3是选自下组，其构成为甲基以及氢；R4是选自下组，其构成为氢以及C1至C6烷基；并且其中式(I)的化合物是一种具有式(IV)的化合物或者(v)Y是O；R2是氢；R3是氢；R4是二氟甲基；并且其中该化合物具有以下化学结构或者(vi)Y是O或NR1，其中R1是如以上所定义；R2是选自下组，其构成为氢、CHF2、CH2CF3、C1至C6烷基、以及R5CHOH，其中R5是选自下组，其构成为氢、C1至C6烷基、以及三氟甲基；R3是选自下组，其构成为甲基、氢、CH2CF3、CF3CHOH、以及C1至C6烷基；并且R4是选自下组，其构成为CHF2、CF3CHOH、CH2CF3、甲基、氢、以及C1至C6烷基；其条件是当R3是CF3CHOH并且R4是氢时，R2不是氢。2.如权利要求1所述的一种化合物，其中Y是NR1，其中R1是选自下组，其构成为氢、C1至C6烷基、环丙基甲基、烯丙基、以及环丙基；R2是选自下组，其构成为氢、C1至C6烷基、以及R5CHOH，其中R5是选自下组，其构成为氢、C1至C6烷基、以及三氟甲基；R3是选自下组，其构成为甲基、氢、以及CF3CHOH；R4是CHF2；并且其中式(I)的化合物是一种具有式(II)的化合物3.如权利要求1所述的一种化合物，其中Y是NR1，其中R1是选自下组，其构成为氢、C1至C6烷基、环丙基甲基、烯丙基、以及环丙基；R2是选自下组，其构成为CHF2、CH2CF3、以及CF3CHOH；R3以及R4各自是选自下组，其构成为甲基以及氢；并且其中式(I)的化合物是一种具有式(III)的化合物4.如权利要求1所述的一种化合物，其中Y是NR1并且R1是选自下组，其构成为氢、C1至C6烷基、环丙基甲基、烯丙基、以及环丙基；R2是选自下组，其构成为氢以及C1至C6烷基，其条件是当R4是氢时，R2不是氢；R3是CF3CHOH；R4是选自下组，其构成为氢以及甲基；并且其中具有式(I)的化合物是一种具有式(IIIC)的化合物5.如权利要求1所述的一种化合物，其中Y是O；R2是CF3CHOH；R3是选自下组，其构成为甲基以及氢；R4是选自下组，其构成为氢以及C1至C6烷基；并且其中式(I)的化合物是一种具有式(IV)的化合物6.如权利要求1所述的一种化合物，其中Y是O；R2是氢；R3是氢；R4是二氟甲基；并且其中该化合物是具有以下化学式的2-二氟甲基-5-羟基-吡喃-4-酮7.如权利要求1所述的一种化合物，其中Y是O或NR1，其中R1是选自下组，其构成为氢、C1至C6烷基、环丙基甲基、烯丙基、以及环丙基；R2是选自下组，其构成为氢、CHF2、CH2CF3、C1至C6烷基、以及R5CHOH，其中R5是选自下组，其构成为氢、C1至C6烷基、以及三氟甲基；R3是选自下组，其构成为甲基、氢、CII2CF3、CF3CHOH、以及C1至C6烷基；并且R4是选自下组，其构成为CHF2、CF3CHOH、CH2CF3、甲基、氢、以及C1至C6烷基；其条件是当R3是CF3CHOH并且R4是氢时，R2不是氢。8.如权利要求2所述的一种化合物，其中R1是甲基，R2是氢，R3是氢，并且该化合物是2-二氟甲基-5-羟基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮，具有以下化学式9.如权利要求2所述的一种化合物，其中R1是环丙基，R2是氢，R3是氢，并且该化合物是1-环丙基-2-二氟甲基-5-羟基-1H-吡啶-4-酮，具有以下化学式10.如权利要求2所述的一种化合物，其中R1是环丙基甲基，R2是氢，R5是氢，并且该化合物是1-环丙基甲基-2-二氟甲基-5-羟基-1H-吡啶-4-酮，具有以下化学式11.如权利要求2所述的一种化合物，其中R1是烯丙基，R2是氢，R3是氢，并且该化合物是1-烯丙基-2-二氟甲基-5-羟基-1H-吡啶-4-酮，具有以下化学式12.如权利要求2所述的一种化合物，其中R1是乙基，R2是氢，R3是氢，并且该化合物是2-二氟甲基-1-乙基-5-羟基-1H-吡啶-4-酮，具有以下化学式13.如权利要求2所述的一种化合物，其中R1是甲基，R2是乙基，R3是氢，并且该化合物是6-二氟甲基-2-乙基-3-羟基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮，具有以下化学式14.如权利要求2所述的一种化合物，其中R1是甲基，R2是1-羟乙基，R3是氢，并且该化合物是6-二氟甲基-3-羟基-2-(1-羟基-乙基)-1-甲基-1H-吡啶-4-酮，具有以下化学式15.如权利要求2所述的一种化合物，其中R1是甲基，R2是1-羟甲基，R3是氢，并且该化合物是6-二氟甲基-3-羟基-2-羟甲基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮，具有以下化学式16.如权利要求2所述的一种化合物，其中R1是甲基，R2是甲基，R3是氢，并且该化合物是6-二氟甲基-3-羟基-1，2-二甲基-1H-吡啶-4-酮，具有以下化学式17.如权利要求2所述的一种化合物，其中R1是甲基，R2是R5CHOH，其中R5是三氟甲基，R3是氢，并且该化合物是6-二氟甲基-3-羟基-1-甲基-2-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮，具有以下化学式18.如权利要求3所述的一种化合物，其中R1是甲基，R4是甲基，R3是氢，R2是1-羟基-三氟乙基，并且该化合物是3-羟基-1，6-二甲基-2-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮，具有以下化学式19.如权利要求3所述的一种化合物，其中R1是甲基，R4是甲基，R3是氢，R2是三氟乙基，并且该化合物是3-羟基-1，6-二甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡啶-4-酮，具有以下化学式20.如权利要求3所述的一种化合物，其中R1是甲基，R4是氢，R3是氢，R2是三氟乙基，并且该化合物是3-羟基-1-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡啶-4-酮，具有以下化学式21.如权利要求3所述的一种化合物，其中R1是甲基，R4是甲基，R3是氢，R2是二氟甲基，并且该化合物是2-二氟甲基-3-羟基-1，6-二甲基-1H-吡啶-4-酮，具有以下化学式22.如权利要求3所述的一种化合物，其中R1是氢，R4是甲基，R3是氢，R2是CF3CHOH，并且该化合物是3-羟基-6-甲基-2-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮，具有以下化学式23.如权利要求4所述的一种化合物，其中R1是氢，R4是氢，R2是甲基，并且式(III)的化合物是3-羟基-2-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮，具有以下化学式24.如权利要求5所述的一种化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：谭添发，里吉斯梁童，王颖声，赵炎青，
申请(专利权)人：阿普泰克斯科技公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]