含氮四环化合物制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术提供下式表示的含氮四环化合物或其可药用盐。［式中，Ｙ↑［１］－Ｙ↑［２］－Ｙ↑［３］表示Ｎ－Ｃ＝Ｎ或式Ｃ＝Ｃ－ＮＲ↑［３］（式中Ｒ↑［３］表示氢原子、Ｃ↓［１－５］的烷基或Ｃ↓［２－１０］的含氮烷基）所示基团。Ｙ↑［４］表示Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］、ＣＨ↓［２］或ＮＲ↑［４］（式中Ｒ↑［４］表示Ｃ↓［１－５］的烷酰基或Ｃ↓［１－５］的烷基）所示基团。Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］相同或不同，表示氢原子、Ｃ↓［１－１０］的烷基、Ｃ↓［３－１５］的烷氧基烷基或Ｃ↓［３－１５］的烷基氨基烷基，或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与相邻的氮原子一同形成环状氨基。Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］相同或不同，表示氢原子、Ｃ↓［１－５］的烷基、Ｃ↓［１－５］的烷氧基或卤素原子，ｎ表示０、１或２］。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及对线粒体地西泮结合抑制剂受体(mitochondrialdiazepam binding inhibitor receptor，简称MDR)具有较高亲和性的化合物。因此，期望开发一种MDR激动剂，作为对于以前BZ类不能充分发挥疗效的症状(强迫症、恐慌症)的治疗药，以及减轻了以前BZ类的副作用的镇静催眠药。另外，对MDR作用的化合物由于通过GABAA受体作用，有可能成为失眠障碍、癫痫、伴有肌肉僵直的运动障碍、摄食障碍、循环障碍、认识学习障碍、药物依赖性的治疗药(Progress inNeurobiology，38，379-395，1992；ibid，49，73-97，1996，J．Neurochem．58，1589-1601；Neuropharmacol．30，1435-1440，1991)。而且，从MDR的生理机能来看，有可能成为癌(Biochimica et BIOphysica Acta，1241，453-470，1995)、脂质代谢障碍(Eur．J．Pharmacol．，294，601-607，1995)、精神分裂症(Neuropharmacology，35，1075-1079，1996)、脑梗塞(J．Neurosci．，15，5263-5274，1995)、ADIS(Abstracts of thefifth international conference on AIDS，P458，1989)、阿耳茨海默氏病(Alzheimer Dis．Assoc．Disotd．2，331-336，1988)或亨庭顿氏舞蹈病(Brain Res．，248，396-401，1982)的治疗药。作为对MDR有亲和性的化合物，有在特表平6-501030号中公开的吲哚类化合物。也就是说，本专利技术是式〔I〕表示的含氮四环化合物或其可药用盐。 〔式中，Y1-Y2-Y3表示N-C=N或式C=C-NR3(式中R3表示氢原子、C1-5的烷基或C2-10的含氮烷基)所示基团。Y4表示S、SO、SO2、CH2或NR4(式中R4表示C1-5的烷酰基或C1-5的烷基)所示基团。R1和R2相同或不同，表示氢原子、C1-10的烷基、C3-15的烷氧基烷基或C3-15的烷基氨基烷基，或者R1和R2与相邻的氮原子一同形成环状氨基。X1和X2相同或不同，表示氢原子、C1-5的烷基、C1-5的烷氧基或卤素原子，n表示0、1或2〕在本专利技术中，R3、R4、X1、X2的C1-5烷基表示直链状、支链状或环状烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基甲基、戊基、异戊基等。R3的C2-10含氮烷基例如甲氨基丙基、二甲氨基乙基、吡咯烷基乙基、4-甲基哌嗪基乙基等。R4的C1-5烷酰基例如甲酰基、乙酰基、丙酰基等。R1、R2的C1-10烷基表示直链状、支链状或环状烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、环丙基甲基、戊基、异戊基、环戊基、环丁基甲基、1-乙基丙基、己基、异己基、环己基、环戊基甲基、1-乙基丁基、庚基、异庚基、环己基甲基、辛基、壬基、癸基等。R1、R2的C3-5烷氧基烷基表示直链状、支链状或环状的C1-13烷氧基-C2-14烷基，例如甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、乙氧基戊基、乙氧基己基、乙氧基庚基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、异丙氧基乙基、环丙基甲氧基乙基等。R1、R2的C3- 15烷基氨基烷基表示直链状、支链状或环状的C1-13烷基氨基-C2-14烷基，例如甲氨基乙基、二甲氨基乙基、甲氨基丙基、二甲氨基丙基、甲氨基丁基、乙氨基乙基、乙氨基丙基、乙氨基丁基、乙氨基戊基、乙氨基己基、乙氨基庚基、乙氨基辛基、丙氨基乙基、丙氨基丙基、丙氨基丁基、异丙氨基乙基、环丙基甲氨基乙基、吡咯烷基乙基等。R1、R2以及与其相邻的氮原子形成的环状氨基例如吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、3，5-二甲基哌嗪基等。X1、X2的C1-5烷氧基表示直链状、支链状或环状烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、环丙基甲氧基、戊氧基、异戊氧基等。X1、X2的卤素原子表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。另外，本专利技术中的可药用盐是与硫酸、盐酸、磷酸等无机酸形成的盐，与醋酸、草酸、乳酸、酒石酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸等有机酸形成的盐。式〔Ⅰ〕的化合物可以采用以下的常规制备方法1～6制备(以下反应式中，Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、X1、X2和n与上述相同，R5表示氢原子或C1-5的烷基，R6表示C1-5的烷基或C2-10的含氮烷基，R7和R8相同或不同，表示C1-5的烷基或苯甲基，X3表示氯原子、溴原子或碘原子，X4表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，Boc表示叔丁氧基羰基)。〔常规制备方法1〕 步骤A使用酮酸衍生物(1)和苯肼衍生物(2)，采用费希尔吲哚合成法制得四环吲哚衍生物(3)。四环吲哚衍生物(3)的R5为C1-5烷基时，其酯通过通常的碱或酸水解可以衍生出羧酸衍生物(R5=H)。步骤B由四环吲哚衍生物(3)经由酰卤或混合酸酐等，可以合成本专利技术的化合物(5)。这里酰卤表示酰氯、酰溴等，可以通过亚硫酰氯、亚磺酰溴、乙二酰氯、四氯化碳-三苯基磷化氢、四溴化碳-三苯基磷化氢等卤化剂在惰性溶剂中与四环吲哚衍生物(3)(R5=H)反应制得。所述惰性溶剂是四氢呋喃等醚类；甲苯、苯等烃类；氯仿、二氯甲烷等卤代烃类溶剂、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。混合酸酐表示羧酸衍生物(3)(R5=H)与碳酸酯或羧酸形成的酸酐等，可以通过氯碳酸乙酯、氯碳酸异丁酯等卤代碳酸酯，或醋酸、丙酸、苯甲酸、萘甲酸等羧酸类，在三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶等有机碱或氢氧化钠等无机碱存在下，在惰性溶剂中反应制得。所述惰性溶剂是四氢呋喃等醚类；甲苯、苯等烃类；氯仿、二氯甲烷等卤代烃类溶剂、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。另外，本专利技术化合物(5)也可以通过使四环吲哚衍生物(3)与缩合剂以及胺(4)在惰性溶剂中反应制得。这里的缩合剂表示通常使用的酰胺化试剂，例如二苯基磷酰胺、氰基磷酸二乙酯、羰基二咪唑、N，N’二环己基碳化二亚胺、N-乙基-N’-二甲氨基丙基碳化二亚胺盐酸盐等。惰性溶剂例如1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等醚类；甲苯、苯等烃类；氯仿、二氯甲烷等卤代烃类溶剂；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。另外，本反应在必要时可以添加N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑或3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪等作为活化剂。〔常规制备方法2〕 本专利技术化合物(5)也可以通过酮酸(6)进行步骤B的酰胺化后，使得到的酮酰胺衍生物(7)在步骤A的费希尔吲哚合成条件下反应制得。〔常规制备方法3〕 步骤C通过使四环化合物(5)与卤代化合物(8)在惰性溶剂中，有相间移动催化剂存在或没有相间移动催化剂存在下，与碱一起反应可以制得本专利技术化合物(9)。这里的惰性溶剂例如甲醇、乙醇等醇类；1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等醚类；甲苯、苯等烃类；氯仿、二氯甲烷等卤代烃类溶剂；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。相间移动催化剂例如苯甲基三乙基铵溴化物、四丁基铵本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式表示的含氮四环化合物或其可药用盐。＊＊＊式中，Ｙ↑［１］－Ｙ↑［２］－Ｙ↑［３］表示Ｎ－Ｃ＝Ｎ或式Ｃ＝Ｃ－ＮＲ↑［３］（式中Ｒ↑［３］表示氢原子、Ｃ↓［１－５］的烷基或Ｃ↓［２－１０］的含氮烷基）所示基团；Ｙ↑［４］表示Ｓ、ＳＯ 、ＳＯ↓［２］、ＣＨ↓［２］或ＮＲ↑［４］（式中Ｒ↑［４］表示Ｃ↓［１－５］的烷酰基或Ｃ↓［１－５］的烷基）所示基团；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］相同或不同，表示氢原子、Ｃ↓［１－１０］的烷基、Ｃ↓［３－１５］的烷氧基烷基或Ｃ↓［３－１５］的烷基氨基烷基，或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与相邻的氮原子一同形成环状氨基；Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］相同或不同，表示氢原子、Ｃ↓［１－５］的烷基、Ｃ↓［１－５］的烷氧基或卤素原子，ｎ表示０、１或２。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：中里笃郎，大久保武利，熊谷利仁，茶木茂之，富泽一雪，永峰政志，后藤诚，近藤国晃，吉田正德，
申请(专利权)人：大正制药株式会社，日本农药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]