治疗骨质疏松的EP4受体选择性激动剂制造技术

本发明专利技术涉及式（Ｉ）的ＥＰ４受体选择性前列腺素激动剂，其中Ｒ＃＋［２］、Ｘ、Ｚ和Ｑ是如说明书所定义的。本发明专利技术还涉及含有这些化合物的药物组合物。本发明专利技术还涉及治疗哺乳动物表现骨质量低的病症的方法，具体为骨质疏松、虚弱、骨质疏松性骨折、骨缺陷、儿童特发性骨丢失、牙槽骨丢失、下颌骨丢失、骨折、骨切开术、与牙周炎有关的骨丢失、或假体向内生长，该方法包含将这些化合物给药。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及EP4受体选择性前列腺素激动剂、包含所述前列腺素激动剂的组合、方法、试剂盒和药物组合物，它们可用于脊椎动物、特别是哺乳动物、包括人类的预防骨丢失、恢复或增加骨质量和提高骨愈合，包括治疗表现骨质量低和/或骨缺陷的病症。骨质疏松是一种全身性骨骼疾病，以骨质量低和骨组织衰退为特征，后果是骨脆性增加和易发骨折。在美国，该病症影响超过两千五百万人，每年导致一百三十万例骨折，包括500,000例脊柱、250,000髋部和240,000腕部骨折每年。髋部骨折是最为严重的骨质疏松后果，5-20％患者在一年内死亡，50％以上的幸存者残疾。老年人面临骨质疏松的危险最大，因此随着人口的老化，预期该问题日益严重。世界范围的骨折发生率预测在后60年间将增加三倍，一项研究估计在2050年世界将有四百五十万例髋部骨折。女性比男性面临骨质疏松的危险更大。女性在绝经后五年内经历急剧加速的骨丢失。其他增加危险的因素包括吸烟、酗酒、久坐的生活方式和钙摄取量低。目前用于治疗骨质疏松存在两种主要类型的药物疗法。第一种是使用抗吸收化合物减少骨组织的吸收。雌激素是抗吸收剂的一个实例。已知雌激素减少骨折。另外，Black等在EP 0605193A1中报道，雌激素、特别是在口服时降低LDL的血浆水平，升高有益的高密度脂蛋白(HDL)的血浆水平。不过，雌激素不能使既定的骨质疏松骨骼恢复至青壮年水平。而且，长期雌激素疗法也牵涉各种障碍，包括子宫癌、子宫内膜癌和可能的乳腺癌的危险增加，导致很多女性回避这种治疗。与雌激素疗法有关的显著不可取的效果支持了开发骨质疏松替代疗法的需要，这些疗法对血清LDL具有可取的效果，但是不会导致不可取的效果。治疗骨质疏松的第二种药物疗法是使用同化剂促进骨生成和增加骨质量。这类药物预期还原骨至既定的骨质疏松骨骼。除了骨质疏松以外，大约两千万至两千五百万女性和越来越多的男性患有可检测的椎骨骨折，作为骨质量减少的后果，仅美国每年报道另外250,000例髋部骨折。后者情况与死亡率在前两年内为12％有关，还与30％的患者在骨折后需要家庭护理有关。这个问题已经很显著了，不过由于人口的老化，康复的经济与医学后果因这些骨折的愈合缓慢或不良而预期会增加。已经显示(Bolander等，38th Annual Meeting OrthopedicResearch Society，1992)雌激素改善肢体骨折愈合的质量。因此，雌激素替代疗法应当是一种有效的骨折修复处置方法。不过，雌激素疗法的患者顺应性相对较差，这是由它的副作用引起的，包括月经的重新开始、乳房痛、子宫癌的危险增加、乳腺癌的感知危险增加、和孕激素的伴随使用。另外，男性有可能拒绝使用雌激素治疗。需要这样一种疗法，它将有益于因骨折而衰弱的患者，并且将增加患者的顺应性。已经证明前列腺素E2(PGE2)在切除卵巢的(OVX)大鼠模型中能够恢复丢失的骨，该模型是一种绝经后骨质疏松的模型。Ke，H.Z.等，Bone，23249-255，1998。不过，PGE2存在严重的副作用。Jee，W.S.S.和Ma，Y.F.，Bone，21297-304，1997。英国专利说明书1 553 595公开了下式化合物 其中双键是顺式或反式，各变量如文中所述。这些化合物被公开为具有致痉与解痉活性，例如支气管扩张和抗高血压效果。这些化合物还被公开为可用于抑制胃液分泌和具有堕胎效果。美国专利No.4,115,401公开了下式化合物 其中各变量如文中所述。这些化合物被公开为具有致痉、心血管与支气管扩张效果。美国专利No.4,113,873公开了下式化合物 其中各变量如文中所述。这些化合物被公开为可用作支气管扩张剂、抗高血压剂、自发性子宫收缩提高剂和用于治疗胃肠障碍或胃溃疡。英国专利说明书1 583 163公开了下式化合物 其中各变量如文中所述。这些化合物被公开为具有致痉、支气管扩张、血管收缩、血管舒张和堕胎性质以及可用于抑制胃酸分泌。一般性转让的美国专利No.4,177,346公开了下式化合物 其中各变量如文中所述。这些化合物被公开为具有血管舒张、抗高血压、支气管扩张、抗生育和抗分泌活性。国际专利申请公报No.WO 00/21542公开了EP4受体亚型激动剂可用作骨生成的刺激剂。尽管已经存在各种骨质疏松疗法，不过在本
对骨质疏松替代疗法仍然存在持续的需要和持续的研究。另外，需要骨折愈合疗法。而且，还需要能够促进骨向存在缺陷的骨骼区域再生长的疗法，例如缺陷是由骨中的肿瘤所导致或产生的。进而，需要能够促进骨向已经完成骨移植手术的骨骼区域再生长的疗法。专利技术概述本专利技术涉及式I化合物 其前体药物、所述化合物与所述前体药物的药学上可接受的盐和所述化合物、前体药物与盐的立体异构体与非对映体混合物，其中虚线是一条键或者没有键；X是-CH2-或O；Z是-(CH2)3-、噻吩基、噻唑基或苯基，其条件是若X是O，则Z是苯基；Q是羧基、(C1-C4)烷氧基羰基或四唑基；R2是-Ar或-Ar1-V-Ar2；V是一条键、-O-、-OCH2-或-CH2O-；Ar是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至八元环，可选择性地具有一至四个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，或者是二环的环，由两个独立地稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成，独立地可选择性地具有一至四个独立地选自氮、硫和氧的杂原子，所述部分或完全饱和的环或二环的环可选择性地在碳上被一或两个氧代基团取代或者在硫上被一或两个氧代基团取代；Ar1和Ar2各自独立地是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至八元环，可选择性地具有一至四个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，所述部分或完全饱和的环可选择性地在碳上被一或两个氧代基团取代或者在硫上被一或两个氧代基团取代；所述Ar部分如果是单环的，可选择性地在一个环上的碳或氮被取代，如果是二环的，可选择性地在一或两个环上的碳或氮被取代，每环具有至多三个取代基，各自独立地选自羟基、卤素、羧基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)链烯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰氨基、(C1-C4)烷氧基碳酰氨基、羟基磺酰基、氨基碳酰氨基或单-N-、二-N，N-、二-N，N’-或三-N，N，N’-(C1-C4)烷基取代的氨基碳酰氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、巯基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基和单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基，其中在Ar的定义中所述烷基和烷氧基取代基可选择性地在碳上被至多三个氟取代；所述Ar1和Ar2部分独立地可选择性地在碳或氮上被至多三个取代基取代，取代基各自独立地选自羟基、卤素、羧基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)链烯基、(C3-C7)环烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物＊＊＊ Ⅰ其前体药物、所述化合物与所述前体药物的药学上可接受的盐，或所述化合物、前体药物与盐的立体异构体与非对映体混合物，其中虚线是一条键或者没有键；Ｘ是－ＣＨ↓［２］－或Ｏ；Ｚ是－（ＣＨ↓［２］）↓［３］－、 噻吩基、噻唑基或苯基，其条件是若Ｘ是Ｏ，则Ｚ是苯基；Ｑ是羧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基羰基或四唑基；Ｒ↑［２］是－Ａｒ或－Ａｒ↑［１］－Ｖ－Ａｒ↑［２］；Ｖ是一条键、－Ｏ－、－ＯＣＨ↓［２］－或－ＣＨ↓［２］Ｏ－；Ａ ｒ是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至八元环，可选择性地具有一至四个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，或者是二环的环，由两个独立地稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成，独立地可选择性地具有一至四个独立地选自氮、硫和氧的杂原子，所述部分或完全饱和的环或二环的环可选择性地在碳上被一或两个氧代基团取代或者在硫上被一或两个氧代基团取代；Ａｒ↑［１］和Ａｒ↑［２］各自独立地是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至八元环，可选择性地具有一至四个独立地选自氧、硫和氮的杂原子 ，所述部分或完全饱和的环可选择性地在碳上被一或两个氧代基团取代或者在硫上被一或两个氧代基团取代；所述Ａｒ部分如果是单环的，可选择性地在一个环上的碳或氮被取代，如果是二环的，可选择性地在一或两个环上的碳或氮被取代，每环具有至多三个取代基， 各自独立地选自羟基、卤素、羧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］）链烯基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷酰基、甲酰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷酰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷酰基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷酰氨基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基碳酰氨基、羟基磺酰基、氨基碳酰氨基或单－Ｎ－、二－Ｎ，Ｎ－、二－Ｎ，Ｎ’－或三－Ｎ，Ｎ，Ｎ’－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基取代的氨基碳酰氨基、磺酰氨基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基磺酰氨基、氨基、单－Ｎ－或二－Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基氨基、氨基甲酰基、单－Ｎ－或二－Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：KO卡玛隆，BA莱夫克，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]