可用于反流病的新化合物制造技术

新颖的式（Ⅰ）化合物，其中Ｒ↓［１］代表氢、Ｒ↓［２］代表羟基、氟或氧基，Ｒ↓［３］代表氢，Ｒ↓［４］代表氢；及其可药用的盐、溶剂化物和立体异构物，但（３－氨基－２－羟丙基）亚磺酸的外消旋物除外。该化合物可用于治疗，尤其是用于治疗反流病。本发明专利技术还涉及它们的制备方法，该方法的中间体和含有该治疗活性化合物的药物组合物，以及该活性化合物在治疗中的应用。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可用于治疗，尤其是用于抑制暂时性下食管括约肌松弛和治疗胃-食管反流病(GORD)的新化合物，以及它们的可药用盐、溶剂化物和立体异构物。本专利技术还涉及它们的制备方法，含有该治疗活性化合物的药物组合物及该活性化合物的治疗用途。
技术介绍
反流胃-食管反流病(GORD)是最普遍的上胃肠道疾病。目前的疗法是旨在减少胃酸分泌，或者通过提高食管清除能力、下食管括约肌紧张度和胃排空来减少食管与酸的接触。早期曾认为反流主要是由下食管括约肌张力减退造成的。然而近来的研究(例如Holloway & Dent(1990)Gastroenterol.Clin.N.Amer.19，517-535)表明，大多数反流发作是在暂时性下食管括约肌松弛(以后称作TLOSR)期间，即，不是由吞咽引起的松弛期间发生。研究还表明，在GORD患者中胃酸分泌通常是正常的。因此，需要能减少TLOSR的发生并因此能防止反流的化合物。在WO 87/04077和US 5,036,057中公开了适合抑制下食管括约肌松弛的含局部麻醉药的药物组合物。最近，WO 98/11885公开的GABAB、受体激动剂显示出能抑制TLOSR。GABAB受体激动剂GABA(4-氨基丁酸)是中枢和外周神经系统中的一种内源性神经递质。GABA的受体传统上被分成GABAA和GABAB受体亚型。GABAB受体属于G-蛋白偶联受体的超家族。GABAB受体激动剂被认为可用于治疗CNS疾病，例如脊髓痉挛状态中的肌肉松弛、心血管病、哮喘、肠能动性障碍(例如应激性肠综合症(IBS))，并可作为促运动剂和镇咳药使用。还公开了GABAB受体激动剂可用于治疗呕吐(WO 96/11680)，以及如上所述，近来用于抑制TLOSR(WO 98/11885)。研究得最多的GABAB受体激动剂是公开于瑞士专利CH 449,046中的巴氯芬(4-氨基-3-(氯苯基)丁酸)。巴氯芬已作为解痉挛剂使用了几年。EP 0356128 A2描述了一种特殊化合物(3-氨丙基)甲基次膦酸作为有效的GABAB受体激动剂在治疗中的应用。EP 0181833 A1公开了取代的3-氨基丙基次膦酸，发现该化合物对GABAB受体位有很高的亲和性。与巴氯芬相似，该化合物可用来作为速效肌肉松弛剂。EP 0399949 A1公开了据称是有效的GABAB受体激动剂的(3-氨丙基)甲基次膦酸的衍生物。据说这些化合物可用来作为肌肉松弛剂。EP0463969 A1和FR 2722192 A1都是与4-氨基丁酸衍生物有关的专利申请，该衍生物在丁基链的第3碳原子上有不同的杂环取代基。在J.Med.Chem.(1995)，38，3297-3312中讨论了几种次膦酸类似物在其对GABAB受体的亲合性及其肌肉松弛剂效力方面的结构-活性关系。此外，在Bioorg.& Med.Chem.Lett.(1998)，8，3059-3064中公开了一些亚磺酸类似物及其GABAB受体活性。
技术实现思路
本专利技术提供了式I新化合物及其可药用盐、溶剂化物和立体异构物， 其中R1代表氢，羟基，C1-C7烷基，C1-C7烷氧基或卤素；R2代表氢，羟基，巯基，卤素或氧基；R3代表氢或C1-C7烷基(任选地被羟基、巯基、C1-C7烷氧基、C1-C7硫代烷氧基、芳基或杂芳基取代)，芳基或杂芳基；R4代表氢，C1-C7烷基(任选地被芳基或杂芳基取代)，芳基或杂芳基；但以下化合物除外 (3-氨丙基)亚磺酸；(3-氨基-1-甲基丙基)亚磺酸的外消旋物；(3-氨基-3-甲基丙基)亚磺酸的外消旋物；(N-甲基-3-氨丙基)亚磺酸；(N-苄基-3-氨丙基)亚磺酸；(3-氨基-2-羟丙基)亚磺酸的外消旋物；(N-(4-氯苯基甲基)-3-氨丙基)亚磺酸；(N-(2-苯乙基)-3-氨丙基)亚磺酸。根据本专利技术的一项实施方案，该新化合物是选自(3-氨基-2-氟丙基)亚磺酸，(2S)-(3-氨基-2-氟丙基)亚磺酸，(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)亚磺酸，(2S)-(3-氨基-2-羟丙基)亚磺酸，(2R)-(3-氨基-2-羟丙基)亚磺酸和(3-氨基-2-氧丙基)亚磺酸。在本专利技术的范围内，应该明白，当R2是氧基时，R2与碳之间的键是双键。在本专利技术中，C1-C7烷基可以是直链、支链或环形的烷基，例如是C1-C4烷基，如甲基、乙基、正丙基或正丁基，以及异丙基、异丁基、仲丁基或叔丁基，但是也可以是C5-C7烷基，例如戊基、己基或庚基。C1-C7烷氧基是例如C1-C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基，以及异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，但是也可以是C5-C7烷氧基，例如戊氧基、己氧基或庚氧基。C1-C7硫代烷氧基是例如C1-C4硫代烷氧基，例如硫代甲氧基、硫代乙氧基、硫代正丙氧基或硫代正丁氧基，以及硫代异丙氧基、硫代异丁氧基、硫代仲丁氧基或硫代叔丁氧基，但是也可以是C5-C7硫代烷氧基，例如硫代戊氧基、硫代己氧基或硫代庚氧基。本文中使用的卤素是氯、氟、溴或碘中的任一种。这里使用的芳基一词是指有6-14个碳原子的芳族环，包括单环和多环化合物，例如苄基或萘基，它们可任选地被一个多个取代基取代，例如任选地被一个或多个取代基(例如C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、卤素、C1-C7硫代烷氧基、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺或腈)取代的多元环。这里使用的杂芳基一词是指有5-14个碳原子的芳香环，包括单环和多环化合物，其中一个或几个环原子是氧、氮或硫。杂芳基可任选地被一个或多个取代基取代，取代基的实例包括C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺或腈。本专利技术的式I化合物具有两性本质，可以以内盐形式存在。它们也可以形成酸加成盐和与碱形成盐。这类盐特别是可药用的酸加成盐以及与碱形成的可药用盐。适合形成这些盐的酸包括例如无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸，或者有机酸，如磺酸和羧酸。与碱形成的盐是例如碱金属盐，如钠盐或碱盐，或碱土金属盐，如钙盐或镁盐，以及铵盐，例如与氨或有机胺形成的盐。这些盐可以用常规方法制备。当分子中存在一个或多个立体中心时，式I化合物可以以立体异构混合物的形式存在，即，非对映体的混合物和/或外消旋物，或以单个立体异构物的形式存在，即，单个对映体和/或非对映体。化合物也可以是溶剂化物、例如水化物的形式。式I化合物可用于抑制TLOSR，因此可用于治疗胃-食管反流病。所述的TLOSR的抑制也暗示式I化合物可用于治疗婴儿的反胃。有效地控制婴儿反胃会是对付由于摄入的营养过度损失而发育不良的一个重要途径。另外，该化合物可用于治疗与GORD有关或无关的哮喘、打嗝、咳嗽、疼痛、可卡因成瘾、打呃、IBS、消化不良、呕吐和伤害感受。本专利技术的一个方面是式I化合物及其可药用盐、溶剂化物和立体异构物在药物制造中的应用 其中R1代表氢，羟基，C1-C7烷基，C1-C7烷氧基或卤素；R2代表氢，羟基，巯基，卤素或氧基；R3代表氢或C1-C7烷基(任选地被羟基、巯基、C1-C7烷氧基、C1-C7硫代烷氧基、芳基或杂芳基取代)，芳基或杂芳基； R4代表氢，C1-C7烷基(任选地被芳基或杂芳基取代)，芳基或杂芳基；所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物及其可药用盐、溶剂化物和立体异构物＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↓［１］代表氢；Ｒ↓［２］代表羟基，氟或氧基；Ｒ↓［３］代表氢；Ｒ↓［４］代表氢；但（３－氨基－２－羟丙基）亚磺酸 的外消旋物除外。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：K菲茨帕特里克，W盖斯，A莱曼，G森登，S冯翁格尔，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]