用于治疗心律失常的氧杂双皮丁化合物制造技术

本发明专利技术提供了用于治疗心律失常的氧杂双皮丁化合物，特别是可用于预防和治疗心律失常（尤其是房性和室性心律失常）的式（Ⅰ）化合物，其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］，Ｒ↑［４１］－Ｒ↑［４６］，Ａ，Ｂ和Ｇ具有说明书中给出的含义。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用于治疗心律失常的氧杂双皮丁化合物本申请是申请日为2000年10月13日，申请号为00816231.X，发 明名称为"用于治疗心律失常的新型氧杂双皮丁化合物"的专利技术专利 申请的分案申请。专利
本专利技术涉及新的药用化合物，特别是用于治疗心律失常的化合物。 背景与现有技术心律失常可定义为心搏动的频率、规律或起始位点的异常，或者 定义为能够导致激活顺序发生异常的传导障碍。在临床上根据推定的 心搏起始位点(site of origin)(即包括前房性和房室性的室上性心 律失常和室性心律失常)和/或心率(即緩慢性心律失常(緩慢)和过速 性心律失常(快速))来对心律失常进行分类。在心律失常的治疗中，采用主要通过减慢传导速率而起作用的"传 统"抗心律失常药(I类抗心律失常药)的临床试验负性效果(例如参见 New England Journal of Medicine, 321，楊(1989)中报道的心律 失常抑制试验(CAST)效果)促进了能选择性延緩心肌复极化从而延长 QT间期的化合物的药物研发。III类抗心律失常药可定义为能延长跨膜动作电位时程(通过阻滞r外流或增加离子内流引起)和不应期但不影响心肌传导的药物。迄今为止，通过延迟复极化而起作用的已知药物(III类或其它类 型)的主要缺点之一是它们均显示出称为"r"des /^i'"/es (扭 转型心动过速(turning of points))的独特形式的前心律失常，有时 它可能是致命的。从安全角度来看，尽可能减少这种现象(业已证明 通过给予非心脏类药物例如酚嚷秦、三环抗抑郁药、抗组胺药和抗生 素也可以显示该现象)是提供有效抗心律失常药物要解决的关键问题。基于双皮丁 (bispidines) (3， 7-二氮杂二环壬烷化合物) 的抗心律失常药是已知的，尤其见于国际专利申请WO 91/07405和W0 99/31100，欧洲专利申请306871 、 308843和665228和US专利 3, 962, 449、 4, 556, 662、 4, 550, 112、 4， 459， 301和5， 468， 858，以及 期刊文章尤其包括J. Med. Chem. 39， 2559， (1996)， Pharmacol.Res.， 24， 149 (1991)， Circulation, 90， 2032 (1994)和Anal. Sci. 9， 429， (1993)。但这些文献中并没有公开也没有暗示这些氧杂双皮 丁 (oxabispidine)化合物。某些氧杂双皮丁化合物作为化学稀有物公开于Chem. Ber.， 96， 2872 (1963)。但其中并没有提及或暗示这些化合物可用于治疗心律失 常。令人惊奇的是，我们业已发现一类基于氧杂双皮丁的新化合物显 示出电生理活性，优选III类电生理活性，从而预期它们可用来治疗 心律失常.
技术实现思路
本专利技术提供了式I化合物或其药学上可接受的衍生物其中R'代表Cw2烷基(该烷基任选被一个或多个选自卣素、氰基、硝 基、芳基、Het1、 -C(0)R"、 -0R5b、 -N(R6)R5c、 -C(O)XR7、 -C (0) N (R8) R5d、 和-S(0)2R'的基团取代和/或封端)，或者R1代表-C(O)XR7， -C(0)N(R8)R5d或-S(0)2r;R5a - R"在每种情况下独立代表H， d—6烷基(后一基团任选被一 个或多个选自-0H、卣素、氰基、硝基、芳基和Het2的取代基取代和/ 或封端)，芳基或Het3，或者R"与R8—起代表C3-6亚烷基(该亚烷基 任选被氧原子间断和/或任选被一个或多个Cw烷基基团取代)；R6代表H， Cw烷基(任选被一个或多个选自-OH、离素、氰基、硝基和芳基的取代基取代和/或封端)，芳基，-C(0)R1、 -0(0)0111化或 -C (0)N(H)R1、Rl '， R^和Ri"独立代表CH烷基(任选被一个或多个选自-OH、由素、氰基、硝基和芳基的取代基取代和/或封端)，芳基，或者IT代 表H;R'代表CH2烷基(任选被一个或多个选自-0H、囟素、氰基、硝基、 芳基、Cw烷氧基和Het4的取代基取代和/或封端)；R8代表H, Cw2烷基，C卜6烷氧基(后两个基团任选被一个或多个选 自-0H、卣素、氰基、硝基、Cw烷基和d一烷氧基的取代基取代和/或 封端)，-D-芳基，-D-芳氧基，-D-Het5， -D-N(H)C(0)Rlla， -D-S (0) 2R12'， -D-C(0)Rllb， -D-C (0) 0R12b， -D-C(0)N(Rllc)Rlld，或者118与115(1—起代表 C3-6亚烷基(该亚烷基基团任选被氧原子间断和/或任选被一个或多个 Cw烷基基团取代)；R11' - R^独立代表H, d—6烷基(任选被一个或多个选自-OH、卣 素、氰基、硝基和芳基的取代基取代和/或封端)，芳基，或者R"。与 R"d—起代表C3—6亚烷基；R'， R山和IT"独立代表Cw烷基(任选被一个或多个选自-0H、卣 素、氰基、硝基和芳基的取代基取代和/或封端)或芳基；D代表直接键或(V6亚烷基；X代表O或S;R2代表H，卤素，C卜6烷基，-0R13， -E-N(R")R15,或者与113—起代 表=0;R'代表H， Cw烷基，或者与112—起代表=0R"代表H， d—6烷基，-E-芳基，-E-Het6， 或-C (0) N (R17a) R17b;R"代表H， Cw烷基，-E-芳基，-E-Het6， -S (0) 2R16c， - PN (R17a) Rm或-C (NH) NH2;R"代表H， Cw烷基，-E-芳基或-C (0) R16d;R"a _ R"a在本文使用的每种情况下独立代表Cw烷基(任选被一个或多个选自卣素、芳基和Het7的取代基取代和/或封端)，芳基，Het8， 或者R"a和R"d独立代表H;R17a和R"b在本文使用的每种情况下独立代表H或Cw烷基(任选被-C(0)R168， -C(0)0R -C(0)R16a， -C(O)OR16一个或多个选自卣素、芳基和He"的取代基取代和/或封端)，芳基， Het1。，或者一起代表任选被氧原子间断的Cw亚烷基；E在本文使用的每种情况下独立代表直接键或Ch亚烷基；p代表l或2;Het1- Het"独立代表含有一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子 的5-12元杂环基，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代 -OH、氧代、卣素、氰基、硝基、d"烷基、Cw烷氧基、芳基、芳氧基、 -N(R18a)Rm、 -C(0)Rm、 -C(0)0R18d、 -C (0) N (R18e) R18f 、 -N (R180 C (0) R18h 和-N (R18i)S(0)2R18j;R18a - R"J独立代表d—6烷基，芳基，或者R188 - R"i独立代表H;A代表直接键，-J-， -:^(111')-或-:壬烷；(b) 当A代表-J-N (R1') -或-J+时，则:(i) J不能代表C,亚烷基；并且(ii) B不能代表-N(R2°)-， -N(R2。)-Z-(其中后一基团中的N (R2tt) 与带有R2和r的碳原子相本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅱ化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：　　　　＊＊＊　　Ⅱ　　　　其中　　　　Ｒ↑［２］代表Ｈ、卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、－ＯＲ↑［１３］、－Ｅ－Ｎ（Ｒ↑［１４］）Ｒ↑［１５］，或者与Ｒ↑［３］一起代表＝Ｏ；　　　　Ｒ↑［３］代表Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基，或者与Ｒ↑［２］一起代表＝Ｏ；　　　　Ｒ↑［１３］代表Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｅ－芳基、－Ｅ－Ｈｅｔ↑［６］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１６ａ］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１６ｂ］或－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１７ａ］）Ｒ↑［１７ｂ］；　　　　Ｒ↑［１４］代表Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｅ－芳基、－Ｅ－Ｈｅｔ↑［６］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１６ａ］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１６ｂ］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１６ｃ］、－［Ｃ（Ｏ）］↓［ｐ］Ｎ（Ｒ↑［１７ａ］）Ｒ↑［１７ｂ］或－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ↓［２］；　　　　Ｒ↑［１５］代表Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｅ－芳基或－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１６ｄ］；　　　　Ｒ↑［１６ａ］－Ｒ↑［１６ｄ］在此使用的每种情况下独立代表Ｃ↓［１－６］烷基，所述烷基任选被一个或多个选自卤素、芳基和Ｈｅｔ↑［７］的取代基取代和／或封端；芳基；Ｈｅｔ↑［８］；或者Ｒ↑［１６ａ］和Ｒ↑［１６ｄ］独立代表Ｈ；　　　　Ｒ↑［１７ａ］和Ｒ↑［１７ｂ］在此使用的每种情况下独立代表Ｈ或Ｃ↓［１－６］烷基，所述烷基任选被一个或多个选自卤素、芳基和Ｈｅｔ↑［９］的取代基取代和／或封端；芳基；Ｈｅｔ↑［１０］；或者一起代表任选被氧原子间断的Ｃ↓［３－６］亚烷基；　　　　Ｅ在此使用的每种情况下独立代表直接键或Ｃ↓［１－４］亚烷基；　　　　ｐ代表１或２；　　　　Ｈｅｔ↑［６］－Ｈｅｔ↑［１０］独立代表含有一个或多个选自氧、氮和／或硫的杂原子的５－１２元杂环基，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：－ＯＨ、氧代、卤素、氰基、硝基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、芳基、芳氧基、－Ｎ（Ｒ↑［１８ａ］）Ｒ↑［１８ｂ］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１８ｃ］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１８ｄ］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１８ｅ］）Ｒ↑［１８ｆ］、－Ｎ（Ｒ↑［１８ｇ］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１８ｈ］和－Ｎ（Ｒ↑［１８ｉ］）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１８ｊ］；　　　　Ｒ↑［１８ａ］－Ｒ↑［１８ｊ］独立代表Ｃ↓［１－６］烷基、芳基，或者Ｒ↑［１８ａ］－Ｒ↑［１８ｉ］独立代表Ｈ；　　　　Ａ代表直接键，－Ｊ－，－Ｊ－Ｎ（Ｒ↑［１９］）－或－Ｊ－Ｏ－，在...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：A比约雷，M比约尔斯尼，D克拉丁贝尔，KJ霍夫曼，J佩维，F庞藤，G斯特兰伦德，P斯文松，C汤姆森，M维尔斯特曼，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]