【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种将磺酰基或氨磺酰基连接药物的苯酚邻位以增加化合物代谢稳定性和半寿期并同时保持苯酚酸度的方法。
技术介绍
人们经常会发现苯酚对许多靶向受体如白介素-8、阿片样物质、多巴胺、seritonin、COX1、COX2、肾上腺素能和雌激素受体是重要的药效基因。在许多酶的抑制剂如β-内酰胺酶和交连异构酶中也会发现它们。但是，由于含苯酚的化合物是通过苯酚的葡萄糖醛酸化和/或硫酸化共同代谢的，所以含苯酚的药物应用经常受到这些化合物半寿期短的制约(参见Mulder，G.J.和Meerman，J.H.药物转化中的共轭反应，由A.Aito(阿姆斯特丹Elseveir-North荷兰)编辑的，第389-397页，1978，也参见Silverman，R.B.药物设计和药物作用的有机化学，第327-333页，1992)。例如吗啡含有苯酚，半寿期短并且首过清除率高，限制了它只能静脉给药。含苯酚药物如吗啡、扑热息痛和沙丁胺醇的主要代谢是苯酚的葡萄糖醛酸化或硫酸化(PDR)。现在已有比较各种取代的苯酚的体内和体外的葡萄糖醛酸化或硫酸化速率的一些研究(E.Holmes Xenobiotica，1995，25(12)，1269-1281和A.Timellini Xenobiotica，1991，21(2)，171-177)。但是，这些研究中没有特别提到氨磺酰基或磺酰基(sulfone)，更没有解释为什么这类功能基团对阻断葡萄糖醛酸化那样有效。在A.Temellini所写的有关人肝脏磺基转移酶和葡萄糖醛酸酶的结构活性关系的论文所列的数据表明在苯酚的邻位非常庞大的取代基如叔丁基似乎能够...
【技术保护点】
一种增加含苯酚的化合物代谢稳定性和／或半寿期的方法，将磺酰基或氨磺酰基取代基连接在苯酚的邻位。
【技术特征摘要】
US 2001-3-30 60/280,4111.一种增加含苯酚的化合物代谢稳定性和/或半寿期的方法，将磺酰基或氨磺酰基取代基连接在苯酚的邻位。2.按照权利要求1所述的方法，其中磺酰基或氨磺酰基部分具有(Rb)2NS(O)2的结构式，其中Rb独立地选自氢、NR6R7、OH、ORa、C1-5烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4烯基、环烷基、环烷基C1-5烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4烯基、杂环基、杂环基C1-4烷基和杂环基C2-4烯基，所有这些基团都可以分别用选自下列的基团任选地取代1-3次卤素、硝基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、氨基、单或双-C1-4烷基取代的胺、ORa、C(O)Ra、NRaC(O)ORa、OC(O)NR6R7、羟基、NR9C(O)Ra、S(O)m′Ra、C(O)NR6R7、C(O)OH、C(O)ORa、S(O)2NR6R7、和NHS(O)2Ra、或者两个Rb取代基能够连接形成被任选取代并除碳原子外分别含选自下列的1-3个取代基的3-10节环NRa、O、S、SO和SO2，这些取代基可以任选是不饱和的；Ra选自烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基、COORa和杂环基C1-4烷基，这些基团都可以任选被取代；m′是0或1或2的整数；和R6和R7独立地选自氢、C1-4烷基、杂芳基、芳基、烷基芳基和烷基C1-4杂烷基；R6和R7与氮原子一起连接形成可任选含有另外选自于氧、氮或硫的杂原子并且可以被任选取代的5-7节环。3.按照权利要求1所述的方法，其中含苯酚的化合物用通式(I)表示 其中Rb独立地选自氢、NR6R7、OH、ORa、C1-5烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4烯基、环烷基、环烷基C1-5烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4烯基、杂环基、杂环基C1-4烷基，和杂环基C2-4烯基，所有这些基团都可以分别用选自于下列的基团任选取代1-3次氢、硝基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、氨基、单或双-C1-4烷基取代的胺、ORa、C(O)Ra、NRaC(O)ORa、OC(O)NR6R7、羟基、NR9C(O)Ra、S(O)m′Ra、C(O)NR6R7、C(O)OH、C(O)ORa、S(O)2NR6R7和NHS(O)2Ra；或者两个Rb取代基能够形成任选取代的并分别含除碳原子外的选自的1-3个取代基的3-10节环NRa、O、S、SO和SO2，这些取代基任选不是不饱和的；R1独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，C1-10烷基，卤代C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基，卤代C1-10烷氧基，叠氮基，S(O)tR4，(CR8R8)qS(O)tR4，羟基，羟基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-10烯基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基C2-10烯基，杂芳基C1-4烷氧基，杂环基，杂环基C1-4烷基，杂环基C1-4烷氧基，杂环基C2-10烯基，NR4C(O)NR4R5，NR4C(S)NR4R5，(CR8R8)qNR4R5，(CR8R8)qC(O)NR4R5，C2-10烯基C(O)NR4R5，(CR8R8)qC(O)NR4R10，S(O)3R8，(CR8R8)qC(O)R11，C2-10烯基C(O)R11，C2-10烯基C(O)OR11，(CR8R8)qC(O)OR11，(CR8R8)qOC(O)R11，(CR8R8)qNR4C(O)R11，(CR8R8)qC(NR4)NR4R5，(CR8R8)qNR4C(NR5)R11，(CR8R8)qNHS(O)2R13，(CR8R8)qS(O)2NR4R5，以及 或者两个R1基团一起可以形成O-(CH2)sO或饱和或不饱和的5-6节环，并且其中的烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂环基都可以任选取代；R4和R5独立地选自氢，任选取代的C1-4烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C1-4烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳基C1-4烷基，杂环基，以及杂环基C1-4烷基；或者R4和R5与氮原子一起连接形成可任选含有选自于氧、氮和硫的另外杂原子的5-7节环；R6和R7独立地选自氢，C1-4烷基，杂芳基，芳基，烷基芳基，以及烷基C1-4杂烷基；或者R6和R7与氮原子一起连接形成可任选含有选自于氧、氮和硫的另外杂原子的5-7节环，并且环可以任选取代；Ra选自烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，COORa，以及杂环基C1-4烷基，所有这些基团都可以任选取代；R8是氢或C1-4烷基；R9是氢或C1-4烷基；R10是C1-10烷基C(O)2R8；R11选自氢，任选取代的C1-4烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C1-4烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳基C1-4烷基，任选取代的杂环基，和任选取代的杂环基C1-4烷基；R13选自C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，以及杂环基C1-4烷基；m是0-4的整数；m′是0，或1或2的整数；q是0，或1-10的整数；s是1-3的整数；以及t是0，或1或2的整数。4.按照权利要求1的方法，其中含苯酚的化合物有2小时或更长的半寿期。5.按照权利要求1所述的方法，其中含苯酚的化合物有1或更低的廓清率数值Clint。6.按照权利要求1所述的方法，其中含苯酚的化合物的pKa为8.5或更小。7.按照权利要求2所述的方法，其中该化合物具有式(III)的结构式 其中Rb独立地选自氢，NR6R7，OH，ORa，C1-5烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-4烯基，环烷基，环烷基C1-5烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂芳基C2-4烯基，杂环基，杂环基C1-4烷基，以及杂环基C2-4烯基，所有这些基团都可以任意被独立地选自于下列的取代基取代1-3次卤原子，硝基，卤代C1-4烷基，C1-4烷基，氨基，单或双-C1-4烷基取代的胺，ORa，C(O)Ra，NRaC(O)ORa，OC(O)NR6R7，羟基，NR9C(O)Ra，S(O)m′Ra，C(O)NR6R7，C(O)OH，C(O)ORa，S(O)2NR6R7，以及NHS(O)2Ra；或者两个Rb取代基可以连接形成可被任选取代的并且含有除碳原子外的独立地选自的取代基的3-10节环NRa，O，S，SO，和SO2，这些取代基任选是不饱和的；Ra选自烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，COORa，以及杂环基C1-4烷基，所有这些取代基都可以任选取代；m是0-3的整数；m′是0，或1或2的整数；n是0-5的整数；q是0，或1-10的整数；t是0，或1或2的整数；s是1-3的整数；R1独立地选自氢，卤原子，硝基，氰基，C1-10烷基，卤代C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基，卤代C1-10烷氧基，叠氮基，S(O)tR4，(CR8R8R8)qS(O)tR4，羟基，羟基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-10烯基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基C2-10烯基，杂芳基C1-4烷氧基，杂环基，杂环基C1-4烷基，杂环基C1-4烷氧基，杂环基C...
【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔R帕洛维奇，凯瑟琳L威多森，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。