一种对氨基水杨酸钠药物中间体间硝基苯酚的合成方法技术

一种对氨基水杨酸钠药物中间体间硝基苯酚的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应器中，加入230—330ml的水溶液，水溶液的温度控制在‑5℃以下，分批次缓慢加入一定量的浓硫酸，加完后待温度冷却至20—30℃，分批次加入一定量的间硝基苯胺(2)，待温度降低至10—15℃，将亚硝酸盐溶液缓慢加入到反应器的溶液中，得重胺盐(3)放置备用；在另一个反应器中加入200—300ml的水溶液，加入一定体积的浓硫酸，加热溶液至85—90℃，缓慢加入步骤(i)中制备的重胺盐溶液，然后将溶液倒入温度为‑5℃的水溶液，保持搅拌速度在300‑1000rpm，析出固体后，待温度降低至20‑‑25℃时，用溶剂洗涤，洗涤后的溶液加入酸溶液中重结晶，得产物间硝基苯酚。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种对氨基水杨酸钠药物中间体间硝基苯酚的合成方法。
技术介绍
对氨基水杨酸钠适用于结核分枝杆菌所致的肺及肺外结核病。对分枝杆菌有效，单独应用时结核杆菌对本品能迅速产生耐药性，因此必须与其他抗结核药合用，链霉素和异烟肼与本品合用时能延缓结核杆菌对前二者耐药性的产生，主要用作二线抗结核药。间硝基苯酚作为对氨基水杨酸钠药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种对氨基水杨酸钠药物中间体间硝基苯酚的合成方法，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应器中，加入230—330ml的水溶液，水溶液的温度控制在-5℃以下，分批次缓慢加入一定量的浓硫酸，加完后待温度冷却至20—30℃，分批次加入一定量的间硝基苯胺(2)，待温度降低至10—15℃，配置一定浓度的亚硝酸盐溶液，将亚硝酸盐溶液缓慢加入到反应器的溶液中，用碘化钾试纸测定反应终点，得重胺盐(3)放置备用；(ii)在另一个反应器中加入200—300ml的水溶液，加入一定体积的浓硫酸，加热溶液至85—90℃，缓慢加入步骤(i)中制备的重胺盐(3)溶液，缓慢加入的过程中溶液保持温度在90--95℃，加入重胺盐(3)溶液过程的持续时间为20—25min,加入重胺盐(3)溶液过程完成之后，保持溶液温度在96--99℃，然后将溶液倒入温度为-5℃的水溶液，保持搅拌速度在300-1000rpm，析出固体后，待温度降低至20--25℃时，用溶剂洗涤，洗涤后的溶液加入酸溶液中重结晶，得产物间硝基苯酚(1)；其中，步骤(i)所述加入浓硫酸的体积与步骤(i)中所述加入水溶液的体积比为1:1—1.5，步骤(i)所述加入一定量的浓硫酸过程的持续时间为20—30min,步骤(i)所述间硝基苯胺的物质的量为0.26—0.5mol,步骤(i)所述亚硝酸盐溶液的质量分数为40％--60％。步骤(ii)所述的加入浓硫酸的体积与步骤(ii)所述加入水溶液的体积之比为1:1—1.6，步骤(ii)所述溶剂洗涤所用的洗涤溶剂为甲醇、乙醚、丙酮、氯仿、甲醚中的任意一种；步骤(ii)所述洗涤后的溶液加入酸溶液中重结晶，所采用的酸溶液为：稀硝酸、醋酸、草酸溶液中的任意一种。整个反应过程可用如下反应式表示：本专利技术优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。具体实施方式下面结合具体实施实例对本专利技术作进一步说明：一种对氨基水杨酸钠药物中间体间硝基苯酚的合成方法实例1：在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应器中，加入230ml的水溶液，水溶液的温度控制在-5℃以下，分批次缓慢加入230ml浓硫酸，加完后待温度冷却至20℃，分批次加入0.26mol的间硝基苯胺(2)，待温度降低至10℃，配置质量分数为40％的亚硝酸盐溶液，将亚硝酸盐溶液缓慢加入到反应器的溶液中，用碘化钾试纸测定反应终点，得重胺盐(3)放置备用；在另一个反应器中加入200mL的水溶液，加入200mL的浓硫酸，加热溶液至85℃，缓慢加入步骤(i)中制备的重胺盐(3)溶液，缓慢加入的过程中溶液保持温度在90℃，加入重胺盐(3)溶液过程的持续时间为20min,加入重胺盐(3)溶液过程完成之后，保持溶液温度在96℃，然后将溶液倒入温度为-5℃的水溶液，保持搅拌速度在300rpm，析出固体后，待温度降低至20℃时，用甲醇溶剂洗涤，洗涤后的溶液加入稀硝酸溶液中重结晶，得产物间硝基苯酚(1)26.02g,收率72％。实例2：在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应器中，加入260ml的水溶液，水溶液的温度控制在-5℃以下，分批次缓慢加入260ml的浓硫酸，加完后待温度冷却至25℃，分批次加入0.26mol的间硝基苯胺(2)，待温度降低至12℃，配置质量分数为50％的亚硝酸盐溶液，将亚硝酸盐溶液缓慢加入到反应器的溶液中，用碘化钾试纸测定反应终点，得重胺盐(3)放置备用；在另一个反应器中加入250ml的水溶液，加入250ml的浓硫酸，加热溶液至88℃，缓慢加入步骤(i)中制备的重胺盐(3)溶液，缓慢加入的过程中溶液保持温度在92℃，加入重胺盐(3)溶液过程的持续时间为23min,加入重胺盐(3)溶液过程完成之后，保持溶液温度在97℃，然后将溶液倒入温度为-5℃的水溶液，保持搅拌速度在800rpm，析出固体后，待温度降低至22℃时，用丙酮溶剂洗涤，洗涤后的溶液加入醋酸溶液中重结晶，得产物间硝基苯酚28.19g,收率78％。实例3：在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应器中，加入330ml的水溶液，水溶液的温度控制在-5℃以下，分批次缓慢加入330ml的浓硫酸，加完后待温度冷却至30℃，分批次加入0.26mol的间硝基苯胺(2)，待温度降低至15℃，配置质量分数为60％的亚硝酸盐溶液，将亚硝酸盐溶液缓慢加入到反应器的溶液中，用碘化钾试纸测定反应终点，得重胺盐(3)放置备用；在另一个反应器中加入300ml的水溶液，加入300ml浓硫酸，加热溶液至90℃，缓慢加入步骤(i)中制备的重胺盐(3)溶液，缓慢加入的过程中溶液保持温度在95℃，加入重胺盐(3)溶液过程的持续时间为25min,加入重胺盐(3)溶液过程完成之后，保持溶液温度在99℃，然后将溶液倒入温度为-5℃的水溶液，保持搅拌速度在1000rpm，析出固体后，待温度降低至25℃时，用甲醚溶剂洗涤，洗涤后的溶液加入醋酸溶液中重结晶，得产物间硝基苯酚29.63g,收率82％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种对氨基水杨酸钠药物中间体间硝基苯酚的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应器中，加入230—330ml的水溶液，水溶液的温度控制在‑5℃以下，分批次缓慢加入一定量的浓硫酸，加完后待温度冷却至20—30℃，分批次加入一定量的间硝基苯胺(2)，待温度降低至10—15℃，配置一定浓度的亚硝酸盐溶液，将亚硝酸盐溶液缓慢加入到反应器的溶液中，用碘化钾试纸测定反应终点，得重胺盐(3)放置备用；(ii)在另一个反应器中加入200—300ml的水溶液，加入一定体积的浓硫酸，加热溶液至85—90℃，缓慢加入步骤(i)中制备的重胺盐(3)溶液，缓慢加入的过程中溶液保持温度在90‑‑95℃，加入重胺盐(3)溶液过程的持续时间为20—25min,加入重胺盐(3)溶液过程完成之后，保持溶液温度在96‑‑99℃，然后将溶液倒入温度为‑5℃的水溶液，保持搅拌速度在300‑1000rpm，析出固体后，待温度降低至20‑‑25℃时，用溶剂洗涤，洗涤后的溶液加入酸溶液中重结晶，得产物间硝基苯酚(1)；步骤(i)所述加入浓硫酸的体积与步骤(i)中所述加入水溶液的体积比为1:1—1.5，步骤(i)所述加入一定量的浓硫酸过程的持续时间为20—30min。...

【技术特征摘要】
2015.12.23 CN 20151098207781.一种对氨基水杨酸钠药物中间体间硝基苯酚的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应器中，加入230—330ml的水溶液，水溶液的温度控制在-5℃以下，分批次缓慢加入一定量的浓硫酸，加完后待温度冷却至20—30℃，分批次加入一定量的间硝基苯胺(2)，待温度降低至10—15℃，配置一定浓度的亚硝酸盐溶液，将亚硝酸盐溶液缓慢加入到反应器的溶液中，用碘化钾试纸测定反应终点，得重胺盐(3)放置备用；(ii)在另一个反应器中加入200—300ml的水溶液，加入一定体积的浓硫酸，加热溶液至85—90℃，缓慢加入步骤(i)中制备的重胺盐(3)溶液，缓慢加入的过程中溶液保持温度在90--95℃，加入重胺盐(3)溶液过程的持续时间为20—25min,加入重胺盐(3)溶液过程完成之后，保持溶液温度在96--99℃，然后将溶液倒入温度为-5℃的水溶液，保持搅拌速度在300-1000rpm，析出固体后，待温度降低至20-...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭响亮，
申请(专利权)人：厦门莱恩斯特信息科技有限公司，
类型：发明
国别省市：福建;35