大环螯合剂及其与顺磁性金属离子的螯合物的制备方法技术

＊＊＊ （Ⅻ） 本发明专利技术涉及式（Ⅻ）的大环螯合剂与顺磁性金属的三价离子的配合物的制备方法，其中Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］和Ｍｅ↑［３］如下所述，包括ａ）１，４７，１０－四氮杂环十二烷和原甲酸三乙酯反应，生成５Ｈ，９ｂＨ－２ａ，４ａ，７，９ａ－八氢－四氮杂环八［ｃｄ」并环戊二烯；ｂ）在水中的羧甲基化反应；ｃ）碱性条件下的水解反应；ｄ）根据已知方法的在水中用环氧化物的烷基化作用；ｅ）根据已知的方法在水中通过加入顺磁性金属的盐而进行的络合作用；ｆ）通过渗滤（ｄｉａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）纯化，在离子交换树脂上将水溶液最后脱盐；和ｇ）结晶或回收。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及式(XII)的与顺磁性金属离子的大环螯合物的制备方法 其中R1和R2独立地是氢原子，含有1-10个氧原子的(C1-C20)烷基，或者苯基，苯氧基，苯基二氧基，其可以是未取代的或者被(C1-C5)烷基或羟基取代，(C1-C5)烷氧基，氨基甲酰基或羧基；Me3+是顺磁性金属的三价离子。该与金属离子特别是与顺磁性金属离子的配合物的类型被用来制备已知为磁性共振(MRI，磁性共振成像)诊断技术的非离子造影剂，其中有ProHance(R)(加多利道(Gadoteridol)，10-(2-羟基-丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钆配合物)，和Gadobutrol-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钆配合物)。 对于该类配合物的制备文献中描述了两种不同的合成途径，所述途径的不同之处在于有差别地对待四个氮原子之一的策略第一种策略(Dischino等，无机化学(Inorg.Chem.)，1991，30，1265或EP448191，EP292689，EP255471)的基础在于根据图示1通过形成式(III)的化合物，5H，9bH-2a，4a，7-四氮杂环八并环戊二烯，接着水解生成式(IV)的化合物，1-甲酰基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷而选择性保护四个氮原子中的一个氮原子，接着将仍然游离的氮原子羧甲基化并将第四个氮原子去保护并烷基化。图示1 从1，4，7，10-四氮杂环十二烷硫酸氢盐(商售产物)生成化合物(III)的步骤根据US4085106中公开的常规方法进行，接着在水-醇介质中生成式(IV)的化合物。该中间体接着在2.5℃下在二甲基甲酰胺中用溴乙酸叔丁酯三羧甲基化，然后用甲苯-氢氧化钠两相混合物处理，得到式V的化合物，10-甲酰基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸三(1，1-二甲基乙基)酯，其接着在酸性溶液中水解成式(II)的化合物。在WO 93/24469中描述的合成Gadobutrol的方法中，根据图示2，首先在使多烷基化衍生物的生成最小化的条件下将氮原子中的一个烷基化，然后将该单烷基衍生物纯化和羧甲基化。图示2 用式(VI)的环氧化物4，4-二甲基-3，5，8-三氧杂双环辛烷对1，4，7，10-四氮杂环十二烷的烷基化作用在回流下在无水正丁醇中进行，并且反应混合物用水萃取，蒸发至干，残余物接着用水稀释并用二氯甲烷萃取。通过加入氢氧化钠保持pH9.5下，含有单烷基化产物(实施例7中65％产率，实施例报道了制备5kgGadobutrol的方法)的水相直接在70℃下用氯乙酸羧甲基化。将反应混合物调节至pH1，浓缩至干并溶解于甲醇以去除未溶解的盐。滤液然后在真空下浓缩，溶解于水，加载到H+型的阳离子交换剂上固定产物。接着用氨洗脱置换期望的产物，浓缩至小体积，接着根据常规方法与钆氧化物络合，得到的配合物利用离子交换树脂纯化。总产率是42％。尽管这两种方法中第一种理论上应该提供较高产率，因为所有单一步骤(保护，羧甲基化和去保护)都是高选择性的，但是需要去除盐和溶剂和纯化反应中间体的操作的复杂性使得该理论上的优点不能有效事实上，在加多利道的情况下，总产率只比37％稍高。根据另一种方法(WO 93/24469)的Gadobutrol的制备只是在实验室规模上提供好得多的产率(72％)(实施例2)实施例7(上文图示2中表示)实际证明，当规模扩大时，该方法的产率也显著降低(42％)。除了大约40％产率的不足外，现有技术这两种方法特征还在于烦琐的操作，这常常包括固体操作，使用大量的多种不同的溶剂，其中一些具有不期望的毒性或者不论用何种方法都有碰运气的特点。此外，Dischino描述的合成使用了极其有毒的试剂，例如溴乙酸叔丁酯，或者从反应的角度来说是有害的和危险的，例如二甲基甲酰胺二甲缩醛。本专利技术的目的制备通式(XII)的配合物的方法 其中R1和R2独立地是氢原子，含有1-10个氧原子的(C1-C20)烷基，或者苯基，苯氧基，苯基二氧基，其可以是未取代的或者被(C1-C5)烷基或羟基取代，(C1-C5)烷氧基，氨基甲酰基或羧基；Me3+是顺磁性金属的三价离子；包括下面图示3中所代表的步骤图示3 其中a)是在酸催化剂存在下，从1，4，7，10-四氮杂环十二烷和原甲酸三乙酯起始生成式(III)的5H，9bH-2a，4a，7，9a-八氢四氮杂环八并环戊二烯；b)是在水中，通过加入碱金属或碱土金属氢氧化物而在9.5至12.5范围的pH下，在7和50℃之间的温度下，以3-5mol/mol卤代乙酸与化合物(III)的摩尔比例下，化合物(III)的羧甲基化反应，反应时间3-48小时，得到式(IX)的中间体10-甲酰基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的盐，其不用分离即可在步骤c)中水解；c)是在水中，在通过加入与步骤b)相同的碱的碱性条件下，在高于12.5的pH下，在65℃-100℃的温度下，中间体(IX)的水解反应，水解时间是5-48小时，得到式(X)的1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸盐的水溶液，其不用分离即可进行步骤d)。d)是根据已知的方法在水中用式(XI)的环氧化物进行的烷基化反应，其中R1和R2具有上面定义的意义，得到作为盐的化合物(I)，其不用分离即可进行步骤e)；e)是根据已知的方法在水中通过加入具有20-31，39，42，43，44，49或57-83不同原子数的顺磁性金属三价离子的盐而进行的络合步骤，得到式(XII)的顺磁性配合物的水溶液，其不用分离即可进行步骤f)；f)是纯化步骤，包括将化合物(XII)的水溶液渗滤(diafiltration)以去除大多数盐和低分子量杂质，任选地进行色谱纯化步骤以去除亲油性杂质；最后在离子交换树脂上将水溶液脱盐；和g)化合物(XII)的结晶或回收。本专利技术方法保持了上文提到的Dischino描述的保护/去保护策略的高选择性特征，同时克服了其所有的缺点，从而第一次提供了以高产率同时不使用有害物质的所涉及的化合物的制备的可重复工业化方法。根据图示4的10-(2-羟基丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钆配合物(加多利道)的制备是特别优选的图示4 其中合成步骤a)，b)，c)，d)，e)和f)具有上文定义的意义，步骤d)中的式(XI)的环氧化物是环氧丙烷。根据图示5的-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钆配合物(Gadobutrol)的制备也是优选的图示5 其中合成步骤a)，b)，c)，d)，e)和f)具有上文定义的意义，步骤d)中的式(XI)的环氧化物相应于上面定义的式(VI)的一种。另一方面，本专利技术方法的步骤a)包括在酸催化剂存在下使用原甲酸三乙酯代替二烷基甲酰胺-二烷基缩醛。可以以化学计量值的105％至200％范围的量加入原甲酸三乙酯。反应温度可以是110-150℃范围，反应时间是5-24小时。催化剂是具有至少3个碳原子的C3-C18羧酸，优选选自丙酸，丁酸和新戊酸。原甲酸三乙酯是比N，N-二甲基甲酰胺-二甲基缩醛毒性小且成本低的产物，并且不涉及生成有害的，不可冷凝的气体副产物。此外，原甲酸三乙酯比N，N-二甲基甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅻ）的大环螯合剂与顺磁性金属的三价离子的配合物的制备方法 ＊＊＊ （Ⅻ） 其中 Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立地是氢原子，含有１－１０个氧原子的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］）烷基，或者苯基，苯氧基，苯基二氧基，其可以是未取代的或者被（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷基或羟基取代，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷氧基，氨基甲酰基或羧基； Ｍｅ↑［３＋］是顺磁性金属的三价离子； 包括下面图示中所示步骤： ＊＊＊ ａ）在没有溶剂下和在酸催化剂存在下，在高温度下，１，４，７，１０－四氮杂环十二烷和原甲酸三乙酯反应，生成式（Ⅲ）的５Ｈ，９ｂＨ－２ａ，４ａ，７，９ａ－八氢－四氮杂环八［ｃｄ］并环戊二烯； ｂ）在水中，在碱性条件下，化合物（Ⅲ）与卤代乙酸的羧甲基化反应，得到式（Ⅸ）的中间体，其不用分离即可在下面的步骤ｃ）中进行水解反应； ｃ）通过加入与步骤ｂ）相同的碱的碱性条件下，中间体（Ⅸ）的水解反应，得到式（Ⅹ）的盐的水溶液，其不用分离即可进行下面的步骤ｄ）； ｄ）根据已知的方法在水中用式（Ⅺ）的环氧化物进行的烷基化作用，其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］具有上面定义的意义，得到相应的化合物（Ⅰ）的盐，其不用分离即可进行步骤ｅ）； ｅ）根据已知的方法在水中通过加入具有２０－３１，４２，４３，４４，４９和５０－５７不同原子数的顺磁性金属的盐而进行的络合作用； ｆ）将化合物（Ⅻ）的水溶液渗滤（ｄｉａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）纯化以去除大多数盐和低分子量杂质，任选地进行色谱纯化步骤以去除亲油性杂质；最后在离子交换树脂上将水溶液脱盐；和 ｇ）化合物（Ⅻ）的结晶或回收。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：G里帕，A斯卡拉，M穆尔鲁，CF威斯卡第，M奥森尼欧，C斯考蒂，P考斯苏塔，
申请(专利权)人：伯拉考国际股份公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]