本发明专利技术提供式（Ⅰ）Ｃｈ－（－Ｌ－Ａｒ（－ＡＨ）ｎ）ｍ的两亲化合物（其中Ｃｈ是亲水螯合剂部分，或其盐或螯合物；每个Ｌ是视情况可氧取代的Ｃ↓［２－２５］亚烷基连接剂，其中至少一个ＣＨ↓［２］部分由Ｘ↑［１］基团取代（例如Ｌ可包括一个链序列，Ｘ↑［１］（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｘ↑［１］）ｕ（其中ｕ是正整数）例如Ｘ↑［１］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｘ↑［１］、ＣＨ↓［２］Ｘ↑［１］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｘ↑［１］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｘ↑［１］、ＣＨ↓［２］Ｘ↑［１］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｘ↑［１］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｘ↑［１］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｘ↑［１］等等），和其中Ｌ是可视情况被可代射的基团Ｍ中断，但条件是Ｌ邻接Ｃｈ的末端是ＣＨ↓［２］以及Ｌ邻接Ａｒ的末端是Ｘ↑［１］或一个ＣＨ↓［２］基团相邻或被一个ＣＨ↓［２］与基团Ｘ↑［１］分开（因此，例如Ｌ－Ａｒ连接可以是Ｌ↑［１］－Ｘ↑［１］－Ａｒ，Ｌ↑［１］－ＣＨ↓［２］－Ａｒ，Ｌ↑［１］－Ｘ↑［１］ＣＨ↓［２］－Ａｒ或Ｌ↑［１］－Ｘ↑［１］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－Ａｒ，其中Ｌ↑［１］是Ｌ的残基）；每个Ａｒ是一个芳环，它或是被另一芳环取代或者是与另一芳环稠合；每个ＡＨ是质子酸基团，优选含氧酸，例如碳、硫或磷含氧酸，或其盐；每个Ｘ↑［１］是Ｏ，Ｓ，ＮＲ↑［１］或ＰＲ↑［１］；在Ｌ中的Ｘ↑［１］基团优选不大于３个；每个Ｒ↑［１］是氢、烷基或芳基；和ｍ和ｎ是正整数，ｍ是例如１至４，特别是１或２，ｎ是例如１，２或３），它们特别适用于肝胆管系统的诊断成像。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
螯合剂化合物本专利技术涉及新的两亲螯合剂、及其螯合物和盐，特别涉及它们作为诊断显像对比增强剂的应用。人们公认在诊断成像方法中，例如磁共振成像、X-射线照片、闪烁扫描术、超声波等等，使用造影剂能够改进成像对比度及提高诊断效率。目前已经开发的成像用(不用于内脏)的大部分造影剂是细胞外试剂，它注射后留在血管间并通过肾小球过滤而排泄。然而，为了获得其它器官诊断有用信息，需要开发靶特异性造影剂，此造影剂优选分布于所需靶位点并留在此处的时间足以达到产生影像。在主要的内部器官中，肝脏在毒素、粒子和大分子的处理和代谢中以及在脂肪的吸收和消化过程中起着主导作用。经肝脏处理过的物质通过胆汁输送系统释放并最终被排泄出。因此局部病灶性和扩散性的肝病例如初期和转移癌症两者的检查是极其重要的，故肝用造影剂的开发受到极大注意(见Schuhmann-Giampieri，Invest，Radiol.28：753-761(1993))。使用造影剂使肝脏成像，目前已采取三种主要方法。第一种是使用ECF试剂和快速成像方法或MRI血池剂简单地对通过肝的血液造影；第二种是对肝中网状内皮组织系统的枯否氏(Kupffer)细胞造影；第三种是对肝细胞造影，此细胞构成90％以上的肝脏。本专利技术涉及靶肝造影剂。对MR成像，顺磁金属螯合的肝胆管造影剂，例如Gd-EOB-DTPA和Mn DPDP是分别由Schering和Nycomed Salutar开发的。顺磁MRI成像剂GdBOPTA也已由Bracco提出用作肝成像，而Advanced Magnetics提出用阿拉伯半乳聚糖涂敷的超细超顺磁氧化铁(AG-USPTD)粒子。对于肝胆管的造影剂，除考虑一般的毒性外，对其功能的要求是应发生有效肝摄取，并在肝胆管系统内以对比诱导形式应保留产生影像所需的足够时间。现已发现用新的两亲造影剂对肝摄取和延长在诊断系统的保留时间收到了意想不到的好效果。该两亲造影剂含有与带有芳族基官能的酸基共轭的-->螯合物。举例来说，从附图2可以看出，这种螯合物Gd-DO3A-DoBA(10-对-羧基酚氧基癸基-1，4，7，10-四氮杂十二烷-1，4，7-三醋酸)比GD-EOB-DTPA在肝中有更明显的且时间更长的累积作用。因此，本专利技术的目的一方面是提供式I的两亲化合物 Ch(-L-Ar(-AH)n)m (I)(其中Ch是亲水螯合剂部分或者其盐或螯合物；每个L是视情况可以氧取代的C2-25亚烷基连接剂，其中至少一个CH2部分由基团X1代替(例如L可以包括一个链序列，X1(CH2CH2X1)u(其中u是正整数)例如X1CH2CH2X1，X1-CH2CH2X1CH2CH2X1，X1CH2CH2-X1CH2CH2X1CH2CH2X1等)，和其中L可视情况被可代射的基团M中断，但条件是L邻接Ch的末端是CH2并且L邻接Ar的末端是X1或一个CH2基相邻或被一个CH2与X1分开(因此L-Ar键合例如可以是L1-X1-Ar，L1-CH2-Ar，L1-X1CH2-Ar或L1X1CH2CH2Ar，其中L1是L的残基)；每个Ar是一个芳环，它或是被另一芳环取代或者是与另一芳环稠合；每个AH是质子酸基团或其盐，优选是含氧酸，例如碳、硫或磷的含氧酸或其盐；每个X1是O、S、NR1或PR1，存在于L中优选不多于3个X1基团；每个R1是氢、烷基或芳基；m和n是正整数，m是例如1-4，特别是1或2，n是例如1，2或3)。该螯合剂部分可以是文献中提出的紧密结合镧系元素的任何一种螯合剂。该螯合剂部分可以是无环螯合剂，特别是氨基多羧酸(APCA)螯合剂或其含磷氧酸类似物，例如DTPA，TTHA，PLED和DPDP。然而，优选的螯合剂是大环螯合剂，例如DO3A。特别是，该螯合剂部分可以是Schering，Nycomed lmaging，Nycomed Salutar，Bracco，Squibb，Mallinckrodt和Guerbet有关MR造影剂的专利申请中提出的任何一种螯合剂基团，优选是下式基团或R32N(CR22)p[X2(CR22)p]vNR32-->其中每个X2是O、S或NR3，优选的每个X2是NR3；每个R2是与L基团、氢原子或羟烷基的键，优选每个(CR22)p部分含有不多于一个非氢R2；每个R3是羟烷基、CR4AH基团、CHAR4基团或与L基团、至少二个，优选3个和特别优选全部(除一个R3是CR4AH基团以外)键合；每个R4是氢原子或与L基团键合；每个P是1，2，3或4，优选是2；q是3-8，优选是4；V是0-6，优选是0，1，2或3；和至少一个R2、R3或R4是与L基团键合的键。优选的大环骨架具体包括特别是特别优选作为螯合剂基团Ch的是下式这些，-->其中R4和AH如上述定义，至少一个R4是与连接剂L基团键合，优选3或4个R4基团是氢和每个AH是CO2H、SO3H、PO3H2或PO2H，和每个Am基团是酰胺，或其盐或螯合物。如果芳基Ar是单环，并且与它连接的L基团是链(CH2)SX1，其视情况可通过CH2CONR1基与Ch结合，那么S优选至少为6，例如7-15，特别是8-12。另外单环Ar基的优选连结基团包括由可代谢的基团M中断的链，和具有重复X1(CH2)t单元(其中t是1、2或3，优选为2)的基团。对于双环Ar基，即具有还带另一芳环作为取代基的芳环的双环Ar基团或具有二个稠合芳环的双环Ar基团，链L优选是2-20，特别优选2-16个原子的链，在一端用CH2终止并在另一端用X1基终止，可视情况由可代谢基团M中断，例如(CH2)aMb(CH2)cX1链(其中a是1-9，b是0或1，和c是1-10，优选的情况是a是1-9，b是0和c是1。其中L可被中断的可代谢基团M的例子包括酰胺、酯、氨基甲酸酯、乙缩醛、缩酮、二硫化物、磷和硫含氧酸的酯以及碳酸酯。因此，优选连接链的结构包括以下例子：-(CH2)dX1- 其中d是1-15(如果Ar是双环)及d是7-15(如 果Ar是单环)-->-CH2CH2-(X1CH2CH2)e- 其中e是1-6-(CH2CH2X1)h- 其中h是2-7-(CH2)gCONH(CH2)fX1- 其中f是1-12和g是1-4-(CH2)gCOONH(CH2)fX1-(CH2)g-O(CO)O(CH2)fX1-(CH2)gCOO(CH2)fX1-(CH2)gNHCO(CH2)fX1-(CH2)gNHOCO(CH2)fX1-(CH2)gOCO(CH2)fX1-(CH2)gOCR1HO(CH2)fX1-(CH2)gOCR12O(CH2)fX1和通过CH2CONR1部分与螯合剂Ch连接的类似基团，即-CH2CONR1(CH2)dX1-、-CH2-CONR1CH2CH2-(X1CH2CH2)e-等。在上述中g优选是1或2和f优选是1-10，例如2-5。通过CH2CONR1基与连接剂L的连接(即β位置上的酰胺基M结合到Ch基团)是特别有利的。具体说，使酰胺氧与金属化了的Ch参与金属离子配合这能稳定该金属离子的结合，并增加动力学和热力学的稳定性。在Ar和在取代基(例如R1)本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物Ｃｈ（－Ｌ－Ａｒ（－ＡＨ）ｎ）ｍ （Ⅰ）其中Ｃｈ是亲水螯合剂部分或者其盐或螯合物；每个Ｌ是视情况可以氧取代的Ｃ↓［２－２５］－亚烷基连接剂，其中至少一个ＣＨ↓［２］部分由Ｘ↑［１］基团取代，并且其中Ｌ可视情况被可代谢的基团 Ｍ中断，但条件是Ｌ邻接Ｃｈ的末端是ＣＨ↓［２］，Ｌ邻接Ａｒ的末端是Ｘ↑［１］或一个ＣＨ↓［２］基团相邻或被一个ＣＨ↓［２］与基团Ｘ↑［１］分开；每个Ａｒ是一个芳环，该芳环或是被另一芳环取代或是与另一芳环稠合；每个ＡＨ是质子酸基团或其盐；每个Ｘ↑［１］是Ｏ，Ｓ，ＮＲ↑［１］或ＰＲ↑［１］；每个Ｒ↑［１］是氢、烷基或芳基；和ｍ和ｎ是正整数。
【技术特征摘要】
GB 1994-4-14 9407435.81、式1化合物Ch(-L-Ar(-AH)n)m (I)其中Ch是亲水螯合剂部分或者其盐或螯合物；每个L是视情况可以氧取代的C2-25-亚烷基连接剂，其中至少一个CH2部分由X1基团取代，并且其中L可视情况被可代谢的基团M中断，但条件是L邻接Ch的末端是CH2，L邻接Ar的末端是X1或一个CH2基团相邻或被一个CH2与基团X1分开；每个Ar是一个芳环，该芳环或是被另一芳环取代或是与另一芳环稠合；每个AH是质子酸基团或其盐；每个X1是O，S，NR1或PR1；每个R1是氢、烷基或芳基；和m和n是正整数。2、权利要求1所要求的化合物，其中Ch是式或R32N(CR22)p[X2(CR22)p]vNR32的一个基团，其中每个X2是O、S或NR3；每个R2是与L基团、氢原子或羟烷基的键；每个R3是羟烷基、CHR4AH基团、CH2AR4基团或与L基团的键、至少每个R3是CR42AH基团；每个R4是氢原子或与L基团的键；每个p是1，2，3或4；q是3至8，v是0至6；和至少一个R2、R3或R4是与L基团的键。3、权利要求1或2所要求的化合物，其中Ch是具有选自下式骨架的大环多氮杂环烷烃基。4、权利要求1至3的任一项所要求的化合物，其中Ch是下式基团其中R4和AH是如权利要求1和2所定义的，至少一个R4是与连接剂基团L的键，及每个Am基团是酰胺、或其盐或螯合物。5、权利要求1所要求的化合物，其中Ch是4、7、10-三羧基甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基-1基或其盐或螯合物。6、权利要求1至5的任一项所要求的化合物，其中Ar是单环和L是可视情况通过CH2CONR1基与Ch连接的一个链(CH2)SX1，其中S是至少6的整数。7、权利要求1至5的任一项所要求的化合物，其中Ar是双环及L是2至20个原子的一个链，该链的一端由CH2终端，另一端由X1终端，并可视情况被M基团中断，所述M基团选自酰胺、酯、氨基甲酸酯、乙缩醛、缩酮、二硫化物、碳酸酯和磷或硫含氧酸的酯。8、权利要求1至7的任一项所要求的化合物，其中L选自 -(CH2CONR1)z-(CH2)dX1- -(CH2CONR1)z-CH2CH2-(X1CH2CH2)e- -(CH2CONR...
【专利技术属性】
技术研发人员：约翰瓦拉达拉占，艾伦D沃森，阿恩伯格，
申请(专利权)人：耐克麦德瑟鲁塔公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。