应用铁螯合剂治疗内分泌功能障碍制造技术

本发明专利技术涉及铁螯合剂在治疗或预防人或动物机体由于铁负荷引起的例如与功能障碍、特别是内分泌腺细胞的分泌功能的降低或抑制有关的病理学中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】应用铁螯合剂治疗内分泌功能障碍本专利技术涉及铁螯合剂在治疗或预防人或动物机体由于铁负荷引起的例 如与功能障碍、特别是通过聚集铁而使内分泌腺细胞的分泌功能降低或抑 制有关的病理学中的用途。
技术介绍
内分泌系统是腺体的复杂网络，其与神经系统协同作用以控制和协调 与能量的贮存和释^t、生长、成熟、繁殖和行为有关的多种化学反应。该 系统的完全复杂性使其易被破坏，事实是其受到大量多种内分泌障碍的影 响。内分泌系统对机体功能的影响很大以至于当任何这些腺体适当失去操 作时很多机体系统可能受到影响。内分泌系统包括垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、睾丸、卵巢、松 果体和胸腺以及胰岛细胞。内分泌腺通过将激素或化学信使释放至血流中 发挥作用。这些激素在特别的组织中引发反应。该腺体网络由下丘脑-在脑的基底区域，在该区域内分泌系统与神经系 统交汇-和垂体调节。同样，它们产生化学信使，该化学信使刺激其它腺体 进一步活化。当发生内分泌障碍时，它们通常包括一种或多种腺体的功能 减退(例如活动低下)或功能亢进(例如活动过度)。偶尔，腺体中炎症或肿瘤 的发生也引起问题。内分泌功能亢进和功能减退可能在下丘脑、垂体或靶腺体本身具有它们的来源。慢性障碍是更常见的，并且通常引起功能减退；但是，炎症可 以引起急性部分功能障碍。肺瘤更通常发生在腺体本身，但是可以出现在 机体的其它区域，例如肺或胃，在那里它们产生引起内分泌功能障碍的激素。聚集的铁干扰分泌功能，并且特别是引起内分泌腺细胞的分泌功能的 降低或抑制。降低或抑制可以引起多种病理学，如垂体功能减退(性成熟 延迟、身材矮小、长势不能)、甲状腺功能减退、曱状旁腺功能减退、糖尿病(特别是2型糖尿病)、糖代谢减低(IGM)、糖耐量减低病症(IGT)、空 腹血糖减低病症(IFG)以及与糖尿病(特别是2型糖尿病)、IGM或IGT有 关的疾病、障碍或病症。与糖尿病(特别是2型糖尿病)、IGM或IGT有关的疾病、障碍或病症 包括但不限于糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变和糖尿病性神经病、黄斑 变性、冠心病、心WC死、糖尿病性心肌病、心肌细月包死亡、冠状动l^病、 周围动脉病、中风、四肢缺血、血管再狭窄、足溃疡形成、内皮功能障碍、 动脉粥样硬化、增加的凝血管并发症、过度脑血管疾病、增加的心血管死 亡率和摔死。垂体功能减退的特征在于儿童生长抑制、性不成熟和代谢功能障碍。 垂体功能减退是由于垂体前叶分泌的激素缺乏引起的。全垂体功能减退包 括所有这些腺体的激素部分或全部丧失。症状通常是逐渐发展的并且可以包括阳痿、月经期消失、不孕、性驱 力降低和尿崩症(与更多普通糖尿病无关的高尿排出量状态)。其它症状是 甲状腺功能减退和肾上腺功能不全(艾迪生病)。曱状腺功能减退在女性中比在男性中更易发生并且诊断年龄大多为 4()至50岁之间。曱状腺功能减退本质上是甲状腺激素制备不足，可以由 下丘脑、垂体或甲状腺本身功能不全引起。曱状腺活化不足可能是手术、炎症、自身免疫病症或饮食中碘不足引 起的。先天缺陷也可能引起曱状腺功能减退，并且该病症可能是某些药物 的副作用。甲状腺功能减退的早期症状是才莫糊的。它们包括短期记忆丧失、疲劳、 昏睡、不可解释的体重增加、对冷不耐受、伤口愈合差和便秘。曱状腺功 能减退的后期体征包括精神不稳定性增加；面部和四肢浮肺；瘦；毛折； 性欲丧失；食欲丧失；手震颤和腹部气胀。如果未治疗，曱状腺功能减退 最终可能引起危及生命。甲状旁腺功能减退是由于疾病、损伤或先天缺陷的甲状旁腺引起的。 腺体的损伤通常在涉及周围组织的手术的过程中发生。曱状旁腺功能减退 也可能由于与酒精中毒有关的长期的镁严重缺乏引起的。曱状旁腺功能减退引起钩的低血中浓度，这可能引起神经肌肉兴奋性，包括面部、手和足痉挛和颤搐；腹部疼痛；脱发；皮肤干燥和白内障。仍然需要治疗和/或预防人或动物机体与内分泌腺功能障碍、特别是通 过聚集铁而使内分泌腺细胞的分泌功能降低或抑制有关的病理学。铁螯合剂已经在文献中广泛描述。根据观察，与铁结合，铁螯合剂可 以分为二齿、三齿或六齿螯合剂。特别的二齿铁螯合剂包括1，2-二甲基-3-羟基吡啶-4-酮(去铁酮、DFP 或奥贝安可)和2-脱氧基-2-(]\-氨基甲酰基甲基-[]\，-2，-甲基-3，-幾基吡咬-4，-酮j )-D-吡喃葡萄糖(Feralex-G)。特别的三齿4失螯合剂包括吡喷醛异烟酰腙(PIH)、 4，5-二氢-2-(2，4-二羟 基苯基)-4-曱基噻唑-4-甲酸(GT56-252)、 4，5-二氢-2-(3，-羟基吡啶-2，-基)-4-甲基噻唑-4-甲酸(desferrithiocin或DFT)和4-[3,5-二(2-羟基苯基)-[1，2,4〗三 唑-l-基j苯曱酸(ICL-670)。游离酸形式的取代的3，5-二苯基-l，2，4-三唑、其 盐或其结晶形式在国际专利公布WO 97/49395中公开，将其并入本文作为 参考。类似的，*片形式的该化合物的特别有利的药物制剂在国际专利 公布WO 2004/035026中公开，也将其并入本文作为参考。特别的六齿铁螯合剂包括N，N，-二(邻-羟基千基)乙二胺-N，N，-二乙酸 (HBEI))、N-(5-C3画L (5氨基戊基)羟基^J^曱酰基)-丙酰胺基)戊基)-3(5-(N画 羟基乙酰胺基)-戊基)氨基甲酰基)-丙异羟肟酸(proprionhydroxamic acid)(去铁胺、脱铁氨或DFO)和羟基甲基-淀粉-键合的去铁胺(S-DFO)。 I)FO的进一步的衍生物包括DFO的脂肪族、芳香族、琥珀酸和曱基磺酸 类似物并且特别是氨磺酰-去铁胺、乙酰胺-去铁胺、丙酰胺-去铁胺、丁酰 胺-去铁胺、苯甲酰胺-去铁胺、琥珀酰胺-去铁胺和甲基磺酰胺-去铁胺。进一步的铁螯合剂种类是仿生类(Meijler， MM等人，"Synthesis and Evaluation of iron chelators with Masked Hydrophilic Moieties(具有隐蔽 的亲水部分的4失螯合剂的合成和评价)"J. Amer. Chem. Soc. 124:1266-1267(2002)，将其全部内容并入本文作为参考)。这些分子是天然 产生的螯合剂如DFO和铁色素的修饰类似物。这些类似物使亲脂部分(例 如乙酰氧基曱基酯)连接。然后亲脂部分在细胞内通过内源性酯酶裂解，将7螯合剂转化回至亲水分子，该分子不能泄漏出细胞。 专利技术详述现在已经令人惊奇地发现通过聚集铁而使内分泌腺细胞分泌功能抑制 可以随后被铁螯合剂降低或防止。与该抑制有关的病理学特别是垂体功能 减退(性成熟延迟、身材矮小、长势不能)、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能减退、糖尿病(特别是2型糖尿病)、糖代谢减低(IGM)、糖耐量减低病 症(IGT)、空腹血糖减低病症(IFG)以及与糖尿病(特别是2型糖尿病)、IGM 或IGT有关的疾病、障碍或病症。因此，本专利技术的一方面是铁螯合剂在制备用于治疗和/或预防人或动物 机体与内分泌腺功能障碍、特别是通过聚集铁而使内分泌腺细胞的分泌功 能降低或抑制有关的病理学的可药用制剂中的用途。本专利技术进一 步的方面是铁螯合剂在预防、延迟进程或治疗糖尿病(特别 是2型糖尿病)、糖代谢减低(IGM)、糖耐量本文档来自技高网...

【技术保护点】
铁螯合剂在制备用于治疗或预防人或动物机体由于铁负荷引起的与功能障碍、特别是通过聚集铁而使内分泌腺细胞的分泌功能降低或抑制有关的病理学的可药用制剂中的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：I卡班希克，H尼克，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]