铁螯合剂用于治疗心肌梗塞的用途制造技术

本发明专利技术涉及治疗和／或预防心肌梗塞的方法，包括向温血动物施用铁螯合剂。该铁螯合剂优选为４－［３，５－双（２－羟苯基）－［１，２，４］三唑－１－基］苯甲酸。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】铁螯合剂用于治疗心we塞的用途铁螯合剂及其衍生物已在文献中广泛描述。根据观察到的与铁的结合，可将铁螯合剂分为二齿、三齿或六齿螯合物。具体的二齿铁螯合物包括1,2-二甲基-3-羟基吡啶-4-酮(去铁酮、DFP或奥贝安可)和2-脱氧-2-(N-氨甲酰甲基-[N，-2，-甲基-3，-羟基吡啶-4，-酮)-D-吡喃葡萄糖(Feralex-G)。具体的三齿铁螯合剂包括异烟肼腙(PIH)、 4，5-二氢-2-(2，4-二羟基苯基)_4-甲基噻唑-4-甲酸(GT56-252)、 4，5-二氢-2-(3，-羟基吡啶-2，-基)-4-曱基漆唑-4-曱酸(desferrithiocin或DFT)及4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[l,2，41三唑画l-基苯甲酸(deferasirox)。取代的3，5-二苯基-1，2，4-三唑如4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[l，2，4三唑-l-基I苯甲酸(deferasirox)、其制备方法及用途公开于国际专利公布WO 97/49395。这类化合物的^L片形式的特别有利的药物制剂公开于国际专利^>布WO 2004/035026。具体的六齿铁螯合剂包括N，N，-双(邻-羟基苄基)乙二胺-N，N，-二乙酸(HBED)、 N-(5-C3-L(5-氨基戊基)羟基氨甲酰基)-丙酰胺基)戊基)-3(5-(N-羟基乙酰胺基)-戊基)氨基甲酰基)-戊酮异羟肟酸(去铁敏、去铁胺或DFO)和羟曱基淀粉结合的去铁敏(S-DFO)。 DFO的其它衍生物包括DFO的脂族、芳族、琥珀酸和甲磺酸类似物，尤其是磺胺-去铁胺、乙酰胺-去铁胺、丙酰胺-去铁胺、丁酰胺-去铁胺、苯甲酰基酰胺-去铁胺、琥珀酰胺-去铁胺和曱磺酰胺-去铁胺。另一类铁螯合剂为生物模拟类，如Meijler等人的亲7JC部分掩蔽的铁螯合剂的合成与评价，，，/J附wC7iewS0c， 124:1266-1267 (2002)所述，其在此全体引入作为参考。这些分子是天然产生螯合剂如DFO和铁色素的修饰类似物。所述类似物可以连接亲脂性部分如乙酰氧基甲酯。然后亲脂性部分通过内源性酯酶以细胞内方式裂解，再将鳌合剂转化回到不能从细胞泄漏的亲水性分子。各种3，5=二苯基=1，2，4=三唑早已公知，它们的用途被描述为除草剂，如EP 185,401,血管紧张素I1受体拮抗剂，如EP 480,659，或非常普遍地4皮用作精细化学品的中间体和初始化合物，如JP 06345728。某些取代的3，5-二苯基-1，2，4-三唑当用于治疗以下障碍时具有有价值的药理学性质，所述障碍引起或源于人或动物体内金属过量，主要是三价金属离子显著结合，尤其是铁离子[Martell和Motekaitis，稳定常数的测定与使用，VCH出版社，纽约(1992)。它们例如在使用非铁过载cholodocostomized大鼠[Bergeron等人，/Merf C7ie附，34:2072-2078 (1991)或铁过载猴[Bergeron等人，5/o(/, 81:2166-2173 (1993)的动物模型中以约5nmol/kg的剂量尤其能够防止含铁色素的沉积和存在铁沉积时排出铁。取代的咪唑类作为血管紧张素II拮抗剂在治疗梗塞中的用途已经描述于国际专利z^布WO 1992/10180 Al。然而，仍然需要哺乳动物的原发(primary)或继发(secondary)心肌梗塞的治疗。本专利技术提供治疗和/或预防心肌梗塞、例如原发或继发心肌梗塞的方法，包括向有需要的哺乳动物施用一定量的、例如治疗有效量的铁鳌合剂，例如二齿、三齿或六齿鳌合剂，例如4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基l苯甲酸或其盐，所述有需要的哺乳动物例如人，例如糖尿病患者、铁过载患者、患有需要反复输血的疾病的患者或具有至少2种那些病症的组合的患者。在本专利技术该方面的一个实施方案中，铁螯合剂是4-[3，5-双(2-羟基苯基)-ll，2，4三唑-l-基l苯甲酸或其盐或其游离酸形式或其晶体形式。4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[l，2，4I三唑-l-基苯曱酸具有如下通式HO，C该化合物及其制备方法已披露于美国专利6,465,502 Bl和6,596,750 Bl，其内容在此如其全文示出全部引入作为参考。 原发或继发心肌梗塞意指首次或二次心肌梗塞。本专利技术的另一方面提供铁螯合剂、例如二齿、三齿或六齿螯合剂、例 如4-3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2,4三唑-1-基]苯甲酸或其药学上可接受的盐在 制备药学可接受药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防心肌梗塞、例如原发或继发梗塞，例如人，例如糖尿病患者、铁过栽患者，例如患有需 反复输血疾病的患者、患有至少那些病症组合的患者。本专利技术涉及牵失螯合剂，例如二齿、三齿或六齿螯合剂，例如4-[3，5-双 (2-羟基苯基)-[l，2，4I三唑-l-基I苯甲酸或其盐，用于治疗和/或预防哺乳动物 心力衰竭或心肌梗塞，例如原发或继发心肌梗塞，例如人，例如糖尿病患 者、^汰过载患者，例如患有需反复输血疾病的患者、患有至少那些病症组 合的患者。本专利技术一方面提供治疗和/或预防心力衰竭或心l^使塞、例如原发或继 发心肌梗塞的方法，包括向有需要的哺乳动物、例如人、例如患有需要反 复输血的血液疾病的铁过载患者施用铁鳌合剂、例如4-[3，5-双(2-羟基苯 基)-[l，2，4三唑-l-基l苯甲酸或其盐，例如治疗有效量的铁螯合剂。本专利技术该方面的另一个实施方案中，铁螯合剂具有如下通式(I):其中，R,和R5同时或彼此独立地为氢、面素、羟基、低级烷基、卣代低级寞 At扭各A 占乂》> ■ 4B 祭i 欲i 各盆田Ki苴 T 纽'投寞畜'Vij^、'iWx《入/ Li平'M^e-、 i^j'I ViKSi八'VLi平、^2E-、7^2ty、3CVi^2E^ i fVU 3>、丄，- j、^/^ti^^安、基曱酰基、N，N-二-低级烷基氨基甲酰基或腈；R2和R4同时或彼此独立地为氢、未取代或取代的低级烷酰基或芳酰 基或可以在生理条件下被除去的基团如保护基；R3为氢、低级烷基、羟基-低级烷基、面代低级烷基、M-低级烷基、 低级烷氧羰基-低级烷基、R6R7N-C(0)-低级烷基、未取代或取代的芳基或 芳基—低级烷基或未取代或取代的杂芳基或杂芳烷基；和R6和R7同时或彼此独立地为氢、低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基-低级烷基、羟基烷氧基-低级烷基、M-低级烷基、N-低级烷基氨基-低级烷基、N，N-双-低级烷基M-低级烷基、N-(羟基-低级烷基)氨基-低级烷基、N，N-双(羟基-低级烷基)氨基-低级烷基，或与它们所键合的氮原子一起形成氮杂脂环； 或其药学上可接受的盐。卤素是氯、溴或氟，但也可为碘。前缀低级指的是具有不超过7个、特别不超过4个碳原子的基团。 烷基为直链或支链的。其本身如低级烷基或作为其它基团的部分如低 级烷氧基、低级烷基氨基、低级烷酰基、低级烷级氨基羰基，可以是未取 代的或例如被以下基团取代囟素、羟基、低级烷氧基、三氟曱基、环-低级烷基、氮杂脂环或苯基，其优选是未取代的或被羟基取代。低级烷基为例如正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、 正戊基、新戊基、正己本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗和／或预防心肌梗塞的铁螯合剂，所述治疗和／或预防包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的所述铁螯合剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-5-14 60/917,7141.用于治疗和/或预防心肌梗塞的铁螯合剂，所述治疗和/或预防包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的所述铁螯合剂。2. 根据权利要求1的铁螯合剂，其中铁螯合剂为二齿、三齿或六齿铁螯合剂。3. 根据权利要求1的铁螯合剂，其中铁螯合剂为式(I)化合物，R，和R5同时或彼此独立地为氢、卣素、羟基、低级烷基、卣代低级烷基、低级烷氧基、囟代低级烷氧基、 、 M甲酰基、N-低级烷基氨基曱酰基、N，N-二-低级烷基氨基甲酰基或腈；R2和R4同时或彼此独立地为氢、未取代或取代的低级烷酰基或芳酰基或可以在生理条件下被除去的基团如保护基；R3为氢、低级烷基、羟基-低级烷基、卣代低级烷基、M-低级烷基、低级烷氧羰基-低级烷基、R6R7N-C(0)-低级烷基、未取代或取代的芳基或芳基—低级烷基，或未取代或取代的杂芳基或杂芳烷基；R6和R7同时或彼此独立地为氢、低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基-低级烷基、羟基烷氧基-低级烷基、M-低级烷基、N-低级烷基M-低级烷基、N，N-双-低级烷基氨基-低级烷基、N-(羟基-低级烷基)氨基-低级烷基、N，N-双(羟基-低级烷基)氨基-低级烷基，或与其所键合的氮原子共同形成氮杂脂环；及其药学上可接受的盐。4.根据权利要求l、 2或3的铁螯合剂在制备用于在有需要的哺乳动其中，物中治疗或预防心肌梗塞的药物中的用途。5. 根据权利要求1的铁螯合剂或根据权利要求4的用途，其中所述心肌梗塞为原发或继发心肌梗塞。6. 根据权利要求l、 2或3的铁螯合...

【专利技术属性】
技术研发人员：J格拉斯普尔，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]