包括生物利用度增强子的治疗用组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种包括生物增强子和负载在其上的非必要的治疗用活性成分或其前体的树脂。生物增强子是可电离或不可电离的，并且树脂可以是阳离子交换树脂或阴离子交换树脂。

【技术实现步骤摘要】
包括生物利用度增强子的治疗用组合物的制作方法
技术介绍
本专利技术涉及治疗用组合物，该组合物包括生物利用度增强子，和更特别地包括负载在离子交换树脂上的生物增强子和生物增强子/治疗剂。药物制剂由两类成分组成。第一类成分是能引起患者体内所需的治疗响应的活性药物成分(“药物”)。第二类成分已知为赋形剂，包括该赋形剂以保证剂型的稳定性、准确度和精度，改进制造性能，提供所需的治疗性能，和作为活性成分受控释放的手段。这些生物增强子以许多方式起作用，包括增加活性成分的溶解度，或增加活性成分的渗透性。如在美国临时专利申请No.WO2002064543A2中所描述的，本领域的缺点在于O-去甲基(desmethyl)-文拉法辛的富马酸盐具有不合适的物理化学和渗透性特性。人们已经进行了许多尝试以取得活性成分的受控，延长，或改进的释放。自身不是生物增强子的赋形剂不需要改进或受控的释放，实际上是其自身用于产生改进或受控的释放。对于生物增强子不是这种情况。生物增强子的受控或改进释放的益处可包括通过输送它到最优位置或在最优速率下输送而获得的生物增强子改进的效能。这些益处也可包括对生物增强子在不利条件中的保护，该不利条件可在生物增强子达到其最优活性位置之前将其破坏。此类型不利条件的例子是胃中的强酸性条件，该强酸性条件可降解酸敏感性化合物。已经用于制药领域以取得药物受控和改进释放的一种方法是将药物转化成与离子交换树脂的络合物以形成树脂酸盐。树脂酸盐是在离子交换树脂和可电离的活性成分之间形成的盐。阳离子交换树脂与碱性活性成分形成树脂酸盐。阴离子交换树脂与酸性活性成分形成树脂酸盐。在树脂酸盐中，活性成分和树脂以其离子化的形式存在。当树脂酸盐暴露于流体，比如生理性流体中时，活性成分可通过离子交换的机制从树脂酸盐中释放出来。活性成分从树脂酸盐中的释放速率依赖于几个因素。这些因素包括，但不限于，离子交换树脂的交联程度、树脂酸盐的颗粒大小、树脂官能团的pK值、活性成分在释放流体中的溶解度、释放流体的离子强度和pH值、活性成分的pK值、活性成分的分子量和温度。采用可渗透性膜涂敷树脂也可改变释放速率。依赖于膜溶解的条件，采用不透性膜涂敷树脂可改变释放发生的条件。本领域中的问题涉及生物增强子在包括胃液的各种有害介质中的降解，和/或生物增强子的受控输送。本领域还没有关于使用生物增强子的树脂酸盐解决生物增强子降解，或解决具有不合适的物理化学和渗透性特性的治疗剂问题的单独或结合的教导或建议。专利技术概述本专利技术涉及可用于控制生物增强子输送的生物增强子的树脂酸盐。此外，可以将治疗活性成分和适当的生物增强子加入到相同的树脂酸盐中。在本专利技术的一个变化方案中，提供了一种包括治疗活性成分和其上负载生物增强子的树脂。在本专利技术的另一个变化方案中，提供了一种包括生物增强子的树脂。该生物增强子是可电离或不可电离的。在仍然其它的变化方案中，树脂是阳离子树脂或阴离子树脂。在仍然进一步的变化方案中，阴离子树脂是苯乙烯类强碱性阴离子交换树脂。在各种实施方案中，苯乙烯类强碱性阴离子交换树脂进一步包括季胺官能度或叔胺官能度。在仍然其它方面，树脂是具有非必要的磺酸类官能度、膦酸官能度、或其结合的苯乙烯类强酸性阳离子交换树脂。在仍然进一步的变化方案中，树脂是具有羧酸类官能度、酚酸官能度、或其结合的阳离子交换树脂。在此处的说明书中提供本专利技术的这些和其它变化方案。专利技术详述除具有本领域已知的意义以外，在此使用的以下术语具有此处的以下含义术语“生物增强子”表示一种包括在药物剂型中的物质，该物质用于增加活性成分对活体内目标的生物利用度。在此使用的术语“释放速率分布”表示负载在树脂上的活性成分出现在释放介质的溶液中的速率。这可表达为作为时间函数的溶液中活性成分的瞬时浓度，或表达为作为时间函数的出现在释放介质的溶液中的可利用的总活性成分百分比。在此使用的术语“释放介质”表示活性成分释放到其中的液体介质。释放介质的例子可以是水，模拟肠液，模拟胃液，模拟唾液，或这些流体、水、和各种缓冲液的真正生理变型。在此使用的术语“离子交换树脂”表示可用作离子交换剂的任何不溶性聚合物。在此使用的术语“释放”表示活性成分从树脂酸盐向释放介质中的转移。当应用于树脂或树脂酸盐时，在此使用的术语“吸收”表示释放的反过程，即活性成分从介质向离子交换树脂或树脂酸盐中的转移。在此使用的术语“保水能力”用于描述离子交换树脂在聚合物相中和任何孔中可保留的最大含水量。(ASTM D2187粒状离子交换树脂物理和化学性能的标准测试方法。测试方法B保水能力)术语“树脂酸盐”表示在活性成分，生物增强子，或活性成分和生物增强子，和离子交换树脂之间形成的络合物。它也已知为负载的树脂。术语“树脂酸盐”也可涉及活性成分/离子交换树脂络合物、活性成分/生物增强子树脂络合物、或生物增强子树脂络合物。此外，离子交换树脂的特征为其交换离子的能力。这表达为“离子交换能力”。对于阳离子交换树脂，使用的术语是“阳离子交换能力”，对于阴离子交换树脂，使用的术语是“阴离子交换能力”。离子交换能力测量为可交换的离子当量数和可以根据聚合物质量(在此缩写为“重量能力”)或其体积(通常缩写为“体积能力”)表达。对于重量能力通常使用的单位是“毫当量交换能力/克干燥聚合物”。这通常缩写为“meq/g”。离子交换树脂可制造成不同的形式。这些形式可包括，例如，大小为0.00001-2mm的球形和非球形微粒。通常通过研磨球形微粒制造非球形微粒。以此方式制备的产物的微粒大小典型地为0.0001-0.2mm。球形微粒通常在本领域已知为“整体珠粒”。非球形微粒通常在本领域已知为“粉末”。可以通过本领域任何已知的方法制备树脂/治疗活性成分络合物。本专利技术的组合物可包括以纯形式或作为树脂酸盐的活性成分。在其中活性成分和生物增强子都是酸性、或都是碱性、或都为不可电离的情况下，可以将活性成分和生物增强子负载到相同的树脂上。例如，如果药物含有羧酸基团，它可以负载到阴离子交换树脂上。如果生物增强子含有磺酸或羧酸，它可以负载到相同的阴离子交换树脂上。获得的树脂酸盐包含活性成分和生物增强子两者。本专利技术的组合物可包括以纯形式或作为树脂酸盐的活性成分。在其中活性成分和生物增强子都是酸性、或都是碱性、或都为不可电离的情况下，可以将活性成分和生物增强子负载到相同的树脂上。例如，如果药物含有羧酸基团，它可以负载到阴离子交换树脂上。如果生物增强子含有磺酸或羧酸，它可以负载到相同的阴离子交换树脂上。获得的树脂酸盐包含活性成分和生物增强子两者。用于实施本专利技术的离子交换树脂包括，但不限于，阴离子交换树脂和阳离子交换树脂。优选，当应用于药物时，树脂适用于人体和动物摄入。以下是用于本专利技术变化方案的离子交换树脂的例子阴离子交换树脂包括，但不限于，重量能力为0.1-15meq/g的具有季胺官能度的苯乙烯类强碱性阴离子交换树脂、重量能力为0.1-8.5meq/g的具有伯胺、仲胺、或叔胺官能度的苯乙烯类弱碱性阴离子交换树脂、重量能力为0.1-12meq/g的具有季胺官能度的丙烯酸类或甲基丙烯酸类强碱性阴离子交换树脂、和重量能力为0.1-12meq/g的具有伯胺、仲胺、或叔胺官能度的丙烯酸类或甲基丙烯酸类弱碱性阴离子交换树脂、和重量能力为0.1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包括生物增强子和负载在其上的非必要的治疗用活性成分或其前体的树脂。

【技术特征摘要】
US 2003-5-30 60/474,6631.一种包括生物增强子和负载在其上的非必要的治疗用活性成分或其前体的树脂。2.权利要求1的树脂，其中该生物增强子是可电离的。3.权利要求1的树脂，其中该生物增强子是不可电离的。4.权利要求1的树脂，其中该树脂是阴离子交换树脂。5.权利要求4的树脂，其中该阴离子交换树脂是苯乙烯类强碱性阴离子交换树脂。6.权利要求5的树脂，其中该苯乙烯类强碱...

【专利技术属性】
技术研发人员：L胡格斯，
申请(专利权)人：罗姆和哈斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]