１５－羰基甜菊醇衍生物和盐、制备方法及用途技术

本发明专利技术涉及新颖的１５－羰基甜菊醇衍生物和盐。化合物结构用通式（Ｉ）表示：其中的Ｒ１、Ｒ２定义见说明书。本发明专利技术还公开了这类化合物的制备方法和这类化合物及以这类化合物为活性成分的药物组合在治疗癌症方面的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新颖的15-羰基甜菊醇衍生物和盐、其制备方法和这类化合物及以这 类化合物为活性成分的药物组合在治疗癌症方面的应用。
技术介绍
癌症是严重威胁人类身体健康的一类疾病，从天然产物出发寻找高效、低毒的抗 癌化合物一直是抗癌药物开发的一个重要方面。近几年来，有关内-贝壳杉烷型二萜的抗 癌作用的报道受到了越来越多的关注。例如冬凌草甲素、冬凌草乙素等。对这类化和物的研 究揭示了 15-酮-16-烯是这类化合物主要的药效团。例如journal of natural products 200770(3)347-352公开了对一些来源于天然的和人工合成的内_贝壳杉烷型二萜的抗癌 作用的研究成果，他们的结论是在他们所研究的化合物中，无论是天然来源的还是人工合 成的内_贝壳杉烷型二萜化合物，不具备15-酮-16-烯结构的化合物，均不具备抗癌活性， 反之，具备15-酮-16-烯结构的化合物都有活性。《药学与临床研究》200715(2)91-95中 关于对冬凌草甲素的研究进展的综述也指出15-酮-16-烯结构是冬凌草甲素具备抗癌活 性的基础。可以看出，具备内-贝壳杉烷型二萜骨架的，具有15-酮-16-烯结构的化合物 是很有开发价值的抗癌活性化合物。
技术实现思路
甜菊苷是一种广泛使用的，价格低廉的甜味剂。甜菊苷的甘元甜菊醇具有与冬凌 草甲素相同的内_贝壳杉烷型二萜骨架结构。本专利技术以甜菊苷为原料进行结构改造，着重 合成其必需的药效基团，得到了一批15_羰基甜菊醇衍生物。 本专利技术所提供的15-羰基甜菊醇衍生物和其药学上可接受的盐用如下通式(I)表示 (I )其中R1表示0H、 0R3、 0R5、 NR3R4、 0X ;R2表示0H、 0C0R3、 0R3 ;R3、 W表示H、非取代或Y取代的C 1C8的直链或支链的烷基、环烷基、,V_(CH2)m-烯基、炔基、苯基、节基、苯乙基、萘基；R6表示；<formula>formula see original document page 5</formula>(CH2)m- X表示K、Na; Y表示H、Cl、Br、F、I、CF3、CN、N02、0H、0CH3、C00H、直链或支链的CI C8的烷基、 环烷基、烯基、炔基、苯基、节基、苯乙基、萘基；m = 1 8。 其中优选的化合物是R1表示0H、 0R6、 0R7、 NH2、 NHR8、 R2表示0H、 0C0R8 ; 其中R6表示d C8的直链或支链的烷基、环烷基、Q^(CH2)m-烯基、炔基、苯基； R7表示(^N-(CH2)m- 。CN-(CH2)m-; R8表示Q C8的直链或支链的烷基、环烷基、苯基； m = 1 8。这些化合物是以如下方法制备的 当R1表示0H， R2表示0H时 (a)、将甜菊苷溶于水中，加入高碘酸钠搅拌5 50小时。反应体系中加入氢氧化 钾加热搅拌1 10小时。反应体系放冷后酸化。然后用有机溶剂提取。提取物浓縮柱层 析得甜菊醇。 (b)、将二氧化硒和过氧化氢叔丁基溶于丙酮或THF或DMF或醇类溶剂中，加入溶 于丙酮或THF或DMF或醇类溶剂中的甜菊醇，在0 10(TC下搅拌5 50小时。反应体系 加水，用有机溶剂提取。提取物浓縮后柱层析得到15-羟基甜菊醇。 (c)、将上步的15-羟基甜菊醇溶于丙酮或THF或DMF中，加入PDC，在0 IO(TC 下搅拌5 50小时。反应体系加水，用有机溶剂提取。提取物浓縮后用柱层析得到15-羰 基甜菊醇。 其中DMF表示N， N- 二甲基甲酰胺；PDC表示重铬酸吡啶盐；THF表示四氢呋喃。 当R1表示0R3， R2表示0H时: 将15-羰基甜菊醇溶于无水处理的DMF、THF或二氧六环，加入相应的卤代烃，0 5(TC下反应5 100小时。加入水，有机溶剂提取，提取物浓縮，柱层析得相应的15-羰基甜菊醇酯。 当R1表示NR3R4， R2表示0H时 (a)、按权力要求3的步骤(a) ， (b)制备15-羟基甜菊醇。 (b)、将上述15-羟基甜菊醇溶于无水处理的DMF、 THF或二氧六环中，加入DCC， HoBt，O 5(TC下反应1 10小时。随后加入相应的胺或通入氨气，10 IO(TC下反应1 10小时，反应液加入水，有机溶剂提取，提取物浓縮，柱层析得相应的15-羟基甜菊醇酰胺。 (c)、重复权力要求3的步骤c，得相应的15-羰基甜菊醇酰胺。 当R1表示0R5， R2表示0H时 (a)、按权力要求3的步骤(a) ， (b)制备15-羟基甜菊醇。 (b)、将上述15-羟基甜菊醇溶于无水处理的DMF、 THF或二氧六环中，加入相应的 二溴代烃，O 5(TC下反应5 100小时，加入水，有机溶剂提取，提取物浓縮，得相应的溴 代15-羟基甜菊醇酯。 (c)、将上述溴代15-羟基甜菊醇酯溶于无水处理的DMF、 THF或二氧六环中，加入 六氢吡啶或吗啉或哌嗪。0 5(TC下反应5 100小时。加入水，用酯类提取，提取物浓縮，得相应的r -哌啶基(r -吗啉基u'-哌嗪基)-15-羟基甜菊醇酯。 (d)、重复权力要求3的步骤c，得相应的r -哌啶基(r -吗啉基u'-哌嗪基)_15-羰基甜菊醇酯。 当R1表示0H， R2表示OR3时 (a)、将按上述方法制备的甜菊醇溶于无水处理的二氯甲烷，DMF、THF或丙酮中，加 入溴乙烷，0 5(TC下反应1 IO小时。加入水，用酯类提取，提取物浓縮，得甜菊醇乙酯。 (b)、将上述甜菊醇乙酯溶于THF或DMF或乙腈中，加入氢化钠，再加入相应的溴代 烃，加热搅拌一定时间后投入水中，有固体析出，滤出固体，重结晶得相应的13-0-烃基-甜 菊醇乙酯。 (c)、重复权力要求3的步骤b，得相应的13-0-烃基-15-羟基甜菊醇乙酯。 (d)、将13-0-烃基-15-羟基甜菊醇乙酯溶于THF或DMF或醇类溶剂中，向其中加入氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。反应一定时间后用稀酸将反应体系调Kl至中性，有固体析出，滤出固体，重结晶后得13-0-烃基-15-羟基甜菊醇。 (e)、重复权力要求3的步骤c，得13-0-烃基-15-羰基甜菊醇。 当R1表示0H、 OR3， NR3R4， R2表示OCOR3 (OR3， NR3R4， OCOR3中的R3可表示相同或不同基团)时 以15-羰基甜菊醇(或其相应的酯、酰胺)为起始原料，将15-羰基甜菊醇(或其 相应的酯、酰胺)溶于THF或DMF或丙酮中，加入一定量的三乙胺，再加入相应的酸酐或酰 氯。在0 IO(TC下反应5 50小时生成相应的13-0-酰基-15-羰基甜菊醇(酯、酰胺)。 当R1表示0R3、NR3R4，R2表示0R3(两个0R3，NR3R4中的R3可表示相同或不同基团) 时 将上述15-羰基甜菊醇酰胺或15-羰基甜菊醇酯溶于THF或DMF或乙腈中，加入 氢化钠，再加入相应的溴代烃，加热搅拌一定时间后投入水中，有固体析出，用酯类提取，提 取物浓縮，得相应的13-0-烃基-15-羰基甜菊醇酯(酰胺)粗品，柱层析得纯品。 当R1表示0X， R2表示0H、 0C0R3、 OR3时 (a)、根据上述方法制备15-羰基甜菊醇或13-0-酰基-15-羰基甜菊醇或13_0本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下列结构通式为（Ⅰ）的１５－羰基甜菊醇衍生物和药学上可接受的盐：　　＊＊＊　（Ⅰ）　　其中：Ｒ↑［１］表示ＯＨ、ＯＲ↑［３］、ＯＲ↑［５］、ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］、ＯＸ；　　Ｒ↑［２］表示ＯＨ、ＯＣＯＲ↑［３］、ＯＲ↑［３］；　　Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］表示Ｈ、非取代或Ｙ取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［８］的直链或支链的烷基、环烷基、＊＊＊－（ＣＨ↓［２］）ｍ－烯基、炔基、苯基、苄基苯乙基、萘基；　　Ｒ↑［５］表示＊＊＊－（ＣＨ↓［２］）ｍ－＊＊＊－（ＣＨ↓［２］）ｍ－＊＊＊－（ＣＨ↓［２］）ｍ－；　　Ｘ表示Ｋ、Ｎａ；　　Ｙ表示Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ⅰ、ＣＦ↓［３］、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＯＨ、ＯＣＨ↓［３］、ＣＯＯＨ、直链或支链的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［８］的烷基、环烷基、烯基、炔基、苯基、苄基、苯乙基、萘基；ｍ＝１～８。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张大永，吴晓明，汤湧，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]