【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种具有抗肿瘤活性的化合物一异甜菊醇化合物和该类化合物的制备方法，及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
恶性肿瘤是危害人们生命健康的重大疾病，据报道，全世界有4000多万人患恶性肿瘤，其中每年新增患者900多万、死亡700多万，我国年均癌症发病人数约180万 200万，死亡人数约140万 150万。目前恶性肿瘤发生与死亡还有日趋严重的趋势，有些地区已经成为人口死亡的首要原因。因此，开发新颖的抗肿瘤药物具有重要的意义。由于从天然植物中提取的含有a-亚甲基环戊酮活性基团的二萜类化合物具有抗肿瘤活性，化合物分子中的a，￠-不饱和酮结构片断是其活性中心，其作用机制是通过一个类似于迈克尔加成的反应，使活性中心与肿瘤细胞中的巯基酶相结合而发生作用。甜菊糖是从甜叶菊的叶子中提取的一类天然甜味剂，对自发性高血压大鼠和麻醉犬具有降血压作用；也可促进II型糖尿病患者胰岛素的释放，从而具有降血糖作用，另外甜菊糖苷还具有抗心肌缺血损伤及抗菌抗炎的作用。异甜菊醇可由甜菊糖在酸性条件下水解得到，用酸水解甜菊糖苷时，在糖苷键水解的同时甜菊糖苷元发生Wagner - Meerwein重排,结构骨架由贝壳杉烯型二萜骨架转变成贝叶烷型二萜骨架。异甜菊醇有降低血糖、心肌保护、降低血压、抑制癌细胞生长及可用于II型糖尿病的治疗的作用，通过对异甜菊醇分子进行结构改造，向其分子中引入a-亚甲基环戊酮活性基团，可增强其抗菌、抗肿瘤活性，获得新的抗肿瘤化合物。因此对异甜菊醇进行结构修饰，制备具有抗肿瘤活性的二萜化合物新药，具有非常重要的意义。
技术实现思路
本专利技术目的是提供一类新的具...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的异甜菊醇化合物，2.—种式(IX)所示制备式(I)所示化合物的中间体，3.—种式(XI)所示制备式(I)所示化合物的中间体，4.一种如权利要求I所述的异甜菊醇化合物的制备方法，其特征在于所述的方法为将化合物前体原料用有机溶剂溶解，在1，8- 二氮杂二环[5. 4. 0]十一碳-7-烯催化剂作用下，于6(T90°C温度下连续反应8 24小时，所述的前体原料为式(IX)所示化合物或式(XI)所示化合物；反应结束后将各自的反应液调节至中性后用乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯层浓缩后进行硅胶柱层析，收集洗脱液用重结晶溶剂重结晶，分别得到式(I-A)或式(I-B)所示的具有a-亚甲基环戊酮活性结构的异甜菊醇化合物；所述有机溶剂为吡啶、三乙胺或甲苯中的一种；5.如权利要求4所述的异甜菊醇化合物的制备方法，其特征在于所述催化剂的体积用量以前体原料物质的量计均为0. 3^2mL/mmol前体原料。6.如权利要求4所述的异甜菊醇化合物的制备方法，其特征在于所述有机溶剂体积用量以前体原料物质的量计均为2. 5^10mL/mmol前体原料。7.如权利要求4所述的异甜菊醇化合物的制备方法，其特征在于所述反应液后处理的方法为反应结束后，将各自反应液加水稀释，用酸调节pH=7，再用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用水洗涤后再用干燥剂干燥、过滤，取滤液浓缩至干，获得浓缩物，将浓缩物以体积比.5^20 I的石油醚与丙酮混合液为洗脱剂进行硅胶柱层析，TLC跟踪收集Rf值为0.3、. 4时的洗脱液，将洗脱液浓缩至干后再用石油醚重结晶，取晶体自然挥发干燥即制得式(I)所示的具有a-亚甲基环戊酮活性结构的异甜菊醇化合物。8.如权利要求4所述的异甜菊醇化合物的制备方法，其特征在于所述的式(IX)所示化合物按如下方法制备①将式(II)所示甜菊糖苷与高碘酸钠溶于水中，室温搅拌16h，向反应体系中加入氢氧化钾，回流反应3h，冷却至室温，缓慢滴加冰醋酸调节pH值至5，然后加入乙醚萃取，取上层有机相用水洗涤后以无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干后再用甲醇重结晶，取晶体自然挥发干燥即获得式(III))所示化合物；所述式(II)所示甜菊糖苷与高碘酸钠、氢氧化钾的质量比为I : 1.5 4. 17，所述水的体积用量以式(II)所示甜菊糖苷质量计为41. 7mL/g ;②将式(III)所示的甜菊醇溶于二氯甲烷a中，_5°C下缓慢滴加二氯甲烷b和间氯过氧苯甲酸的混合溶液，室温下搅拌反应5h，滴加KI至反应液变红色，再用饱和硫代硫酸钠水溶液滴定至反应液变成白色后，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，获得水相a和有机相a，有机相a再用饱和食盐水洗涤，获得有机相b和水相b，有机相b再经水洗涤，无水硫酸钠干燥去水分，抽滤除去干燥剂，滤液旋蒸至干，得到式(IV)所示化合物；所述式(III)所示的甜菊醇与间氯过氧苯甲酸的物质的量之比为I :广5;所述二氯甲烷a和二氯甲烷b总体积用量以甜菊醇物质的量计为l(T40mL/mmOl ;③将式(IV)所示化合物与碳酸钾混合后溶于二甲基亚砜中，加入溴代烷烃，3(T60°C下反应5 10h，反应液加水稀释后用乙酸乙酯萃取，取有机相经水洗、无水硫酸镁干燥除去水分、抽滤除去干燥剂、滤液浓缩至干，将浓缩物用石油醚重结晶，滤除母液，取晶体自然挥发干燥，获得式(V)所示化合物；所述式(IV)所示化合物与碳酸钾、溴代烷烃的物质的量之比为I : I :广2，所述二甲基亚砜的体积用量以式(IV)所示化合物物质的量计为5 20mL/mmol，所述溴代烷烃中的烷烃基为乙基、丙基、异丙基、苄基、正丁基、仲丁基或异丁基；④将式(V)所示化合物溶于无水甲醇中，再加入质量浓度1(T98%H2S04水溶液，4(T80°C下反应4 16h，调节反应液pH值至7，加水稀释后用氯仿萃取，下层有机相经水洗、无水硫酸镁干燥除去水分、抽滤除去干燥剂、滤液浓缩至干，将浓缩物以石油醚丙酮体积比=3 5 I为洗脱剂进行硅胶柱层析，TLC跟踪收集含目标组分的洗脱液，将洗脱液浓缩至干后得到式(VI)所示化合物；所述无水甲醇体积用量以式(V)所示化合物物质的量计为l(T30mL/mmol，所述硫酸水溶液的体积用量以式(V)所示化合物物质的量计为flOmL/mmol ;⑤将式(VI)所示化合物与乙醇钠混合,在2(T50°C下滴加质量浓度37%的甲醛水溶液，2(T50°C反应4 16h后，将反应液调节pH值至7后加水稀释，再用氯仿萃取，取下层有机相经水洗、无水硫酸镁干燥除去水分、抽滤除去干燥剂、滤液浓缩至干后获得浓缩物，将浓缩物以体积比I : I的石油醚和丙酮混合液为展开剂进行薄层层析，收集Rf 值为0. 3时的化合物，即为式(VII)所示化合物；所述式(VI)所示化合物与乙醇钠中钠的物质的量之比为I : 10 30，所述甲醛水溶液的体积用量以式(VI)所示化合物物质的量计为0. 2 5mL/mmol ;⑥将式(VII)所示化合物溶于冰乙酸中，再滴加质量浓度10%HC1水溶液,在室温下反应8 12h后，将反应液加水稀释后用乙酸乙酯萃取，取有机相经水洗、无水硫酸镁干燥除去水分、抽滤除去干燥剂、滤液浓缩至干后获得浓缩物，将浓缩物以体积比3 I的石油醚和丙酮混合溶液为展开剂进行薄层层析，收集Rf值为0.4时的化合物，即为式(VIII)所示化合物；所述冰乙酸、HCl水溶液的体积用量以式(VII...
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