使用超临界流体制备组合药物制剂的方法技术

一种制备含两种或多种活性药用成分的药物制剂的方法，该方法包括：　　　　（ａ）用超临界流体接触两种或多种活性药用成分，形成超临界流体溶液；和　　　　（ｂ）从超临界流体溶液中分离活性成分，产生粉状沉淀物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种方法，该方法使用超临界流体混合两种或多种活性药用成分，包括例如抗感染药和抗癌药，获得混合的干燥粉状药物制剂。
技术介绍
含两种或多种活性药用成分、尤其是抗感染药的组合的药剂可以干燥的粉末形式购得。抗感染药和许多其他活性药剂长时期在水溶液中是不稳定的，这就需要将这些活性物质制成固体粉末。典型地将活性药剂和赋形剂研磨并将干燥的固体组分混合，形成最终的药物产品，从而制备组合的抗感染药。但是，使用研磨和混合技术有几个显著的缺点。最显著的是，用于实现研磨和混合操作的机械设备与药物产品组分直接接触，这会导致致热原和/或特殊物质的污染。这些污染物损害了胃肠外给药的药物产品所需的无菌性。其他缺陷包括例如，需要专门的通风设备来收集在研磨过程中产生的灰尘、难于获得混合均匀性、和高剪切研磨所致的活性成分和赋形剂的降解。此外，在将混合过的粉末从混合机转移到充填输送管以及在管瓶填充时，组分的潜在分离可能最终导致最终混合的药物产品的含量不均匀。用于生产组合药物产品的传统研磨和混合过程的替代方法是喷雾干燥。喷雾干燥方法包括将活性药剂溶解在合适的助溶剂(可以是单个溶剂或两种或多种溶剂组合在一起)中，然后将溶液喷洒到外加热的加热室中。但是，喷雾干燥有几个显著的缺点。在喷雾前形成的活性药剂的溶液或分散液存在稳定性问题。此外，方法中使用的高温会引起药物的降解。喷雾干燥的终产物收率也很低，通常需要使用二次干燥步骤以确保从粉末中除去助溶剂。因此，存在对制备粉末形式的展示良好混合均匀性的无菌组合药物产品的有效方法的需要。本专利技术提供了如下制备粉末形式的无菌药物制剂的方法，该制剂包含均匀混合的两种或多种活性药用成分。本专利技术的这些和其他优点，以及额外的创新特征，会从本文提供的专利技术描述中变得显而易见。专利技术概述本专利技术提供了制备含两种或多种活性药用成分的药物制剂的方法，该方法包括(a)用超临界流体接触两种或多种活性成分，和(b)从超临界流体中分离活性成分，产生含活性成分的干燥粉状沉淀物。本专利技术还提供了包括超临界流体和两种或多种活性药用成分的超临界流体溶液。本专利技术还涉及制备含两种抗感染药组合的药物制剂的方法，该方法包括(a)用超临界二氧化碳接触两种抗感染药，形成超临界二氧化碳溶液；(b)通过喷嘴喷洒超临界二氧化碳溶液；和(c)回收含抗感染药组合的粉末形式的沉淀物。在另一个实施方案中，本专利技术涉及制备含两种或多种活性药用成分的药物制剂的方法，该方法包括(a)用溶剂混合两种或多种活性成分，形成溶液；(b)用超临界流体接触溶液；和(c)回收粉末形式的沉淀物。本专利技术还包括制备含两种抗感染药组合的药物制剂的方法，该方法包括(a)用溶剂混合两种抗感染药，形成溶液；(b)用超临界二氧化碳接触溶液；和(c)回收含抗感染药组合的粉末形式的沉淀物。在另一个实施方案中，本专利技术提供了制备含两种或多种物质的组合产物的方法，该方法包括(a)用超临界流体接触两种或多种所需物质，形成超临界流体溶液；和(b)从超临界流体溶液中分离物质，获得粉状沉淀物。本专利技术还涉及制备含两种或多种物质的组合产物的方法，该方法包括(a)用溶剂混合两种或多种物质，形成溶液；(b)将溶液与超临界流体混合；和(c)回收粉末形式的沉淀物。附图简述附图说明图1为用RESS技术将含两种或多种活性药用成分的药物制剂重结晶的装置示意图。图2为用SAS技术将含两种或多种活性药用成分的药物制剂重结晶的装置示意图。图3为用GAS技术将含两种或多种活性药用成分的药物制剂重结晶的装置示意图。图4为将实施例1-2、12、18和20-21的药物制剂重结晶的装置示意图。图5为将实施例19的药物制剂重结晶的装置示意图。图6为将实施例3-11和13-17的药物制剂重结晶的装置示意图。专利技术详述本专利技术涉及用超临界流体技术制备含两种或多种活性药用成分的药物制剂的方法。“超临界流体”是指同时处于或高于其临界压力(Pc)和临界温度(Tc)的流体。因此，高于其临界压力并处于其临界温度的流体处于超临界状态。处于其临界压力并高于其临界温度的流体也是超临界的。用于本文时，“反溶剂(antisolvent)”是超临界流体。用于本文时，超临界流体还包括接近超临界的流体和亚临界流体。“接近超临界的流体”是同时高于但接近其临界压力(Pc)和临界温度(Tc)。“亚临界流体”是高于其临界压力(Pc)并接近其临界温度(Tc)。任何合适的超临界流体都可以用于本专利技术的方法。超临界流体应该与活性药剂相容，所述活性药剂在本文详述的重结晶方法中溶于该超临界流体或与该超临界流体接触。典型的超临界流体和它们的临界性质(即临界温度、临界压力、和临界密度)列于表1。表1流体 Tc(℃) Pc(MPa) ρc(g/cm3)乙烯 9.3 5.040.22氙 16.65.84 0.12二氧化碳 31.17.38 0.47乙烷 32.24.88 0.20一氧化二氮 36.57.17 0.45丙烷 96.74.25 0.22氨 132.5 11.28 0.24正丁烷 152.1 3.80 0.23正戊烷 196.5 3.37 0.24异丙醇 235.2 4.76 0.27甲醇 239.5 8.10 0.27甲苯 318.6 4.11 0.29水 374.2 22.05 0.32优选将二氧化碳用作超临界流体，以制备本专利技术的含两种或多种活性药剂的药物制剂。超临界二氧化碳在制药加工中的用途还描述于Subramaniam等人，J.Pharm.Sci.199786，8，其内容引入本文以供参考。可用于本专利技术的其他合适的超临界液体也称为反溶剂，它们包括水、氨、氮、一氧化二氮、甲烷、乙烷、乙烯、丙烷、丁烷、正戊烷、苯、甲醇、乙醇、异丙醇、1-丙醇、异丁醇、1-丁醇、一氟甲烷、三氟甲烷、氯代三氟甲烷、一氟甲烷、六氟乙烷、1，1-二氟乙烯、1，2-二氟乙烯、甲苯、吡啶、环己烷、间甲酚、萘烷、环己醇、二甲苯、1，2，3，4-四氢化萘、苯胺、乙炔、氯代三氟硅烷、氙、六氟化硫及其组合。两种或多种活性药用成分的任何组合都可以用于本专利技术。优选地，两种或多种抗感染药被混合在本专利技术的药物制剂中。更优选地，两种抗感染药被混合。适用的抗感染药的一些例子包括大环内酯类抗生素如克拉霉素、红霉素、和阿齐霉素；蒽环类抗生素如多柔比星和柔红霉素喜树碱及类似物如托泊替康和依立替康；以及喹诺酮类抗生素如环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、克林沙星、和莫西沙星。也可以使用头孢菌素如头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、和头孢吡肟。其他合适的抗感染药包括β-内酰胺类抗生素(如头孢替坦、氨曲南)、青霉素(如阿莫西林、哌拉西林)、氨基糖苷类(如链霉素)、和磺胺类药(如甲氧苄啶/磺胺甲噁唑)。可以使用的其他抗感染药及其类别包括但不限于碳青霉烯类、杆菌肽、短杆菌肽、莫匹罗星、氯霉素、甲砜霉素、夫地酸钠、林可霉素、克林霉素、新生霉素、多粘菌素、利福霉素、大观霉素、四环素、万古霉素、替考拉宁、链阳性菌素、抗叶酸剂，包括磺胺类药、甲氧苄啶及其组合和乙胺嘧啶、合成抗菌药，包括硝基呋喃、扁桃酸乌洛托品和马尿酸乌洛托品、硝咪唑、氟喹诺酮类、异烟肼、乙胺丁醇、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：萨蒂什·派尔亚韦尔，纳温尼特·普里，普冈兰·穆图库马兰，拉利特·科德迪亚，
申请(专利权)人：巴克斯特国际公司，塔尔科技公司，
类型：发明
国别省市：