用环氧丙酯酮衍生物治疗顽固性肿瘤制造技术

公开了用于治疗哺乳动物、特别是人的癌症的方法，所述的癌症对其它化疗剂显示耐受性。尤其是，本发明专利技术的方法对最初对ｔａｘａｎｅ治疗剂不敏感或对在治疗期间产生耐受性的肿瘤有效。本发明专利技术的方法包括给予通式所示环氧丙酯酮衍生物。该环氧丙酯酮衍生物对耐受ｔａｘａｎｅ肿瘤治疗剂治疗的肿瘤具有增强药效，此外，其可通过口服生效。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用环氧丙酯酮衍生物治疗顽固性肿瘤                交叉引用的相关申请本申请要求2001年2月20日提交的序列号为60/269,836的临时申请的优先权，其全文引用在此作为参考。                      专利
本专利技术涉及通过利用一些有效的环氧丙酯酮(epothilone)类似物治疗肿瘤，这些肿瘤在用其它化疗剂治疗时已经显示出耐受性。                      专利技术背景环氧丙酯酮(epothilones)是发现在药物领域有用的大环内酯化合物。例如，可发现具有下述结构的环氧丙酯酮(epothilones)A和B：      环氧丙酯酮A           环氧丙酯酮B      R＝H                R＝Me发挥了类似于紫杉酚(TAXOL)的微管-稳定效应，由此具有阻止细胞迅速增殖——诸如肿瘤细胞——或其它的过度增殖性细胞疾病的细胞毒素活性。参见Hofle等人的Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，Vol.35，No.13/14，1567-1569(1996)；1993年5月27日公开的WO93/10121；和1997年5月29日公开的WO97/19086。已经合成了环氧丙酯酮A和B的衍生物和类似物并可用于治疗多种癌和其它反常的增殖疾病。在Hofle等人的Id.；Nicolaou等人的Angew.Chem.Int.Ed.Eng，Vol.36，No.19，2097-2103(1997)；和Su等人的Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，Vol.36，No.19，2093-2097(1997)中公开了环氧丙酯酮的衍生物和类似物。在有些情况下，环氧丙酯酮衍生物已-->经显示出高于环氧丙酯酮A和B的增强的特性。本专利技术涉及一些环氧丙酯酮衍生物的发现，这些化合物可用于治疗对其它化疗剂——诸如taxane族化合物肿瘤消解剂——耐受的恶性肿瘤。                      专利技术概述根据本专利技术，对其它化疗剂——诸如taxane肿瘤消解剂——显示临床耐受性的肿瘤可用选自下式I所示的环氧丙酯酮衍生物治疗：其中B1、B2、G、Q、X、Y、Z1、Z2和R1至R7具有如下含义。已预先证明了式I所示的化合物具有超过其它已知化疗剂——例如上述环氧丙酯酮A和B以及包括那些在taxane系列中的一些其它化疗剂——的增强的药效。式I所示的化合物更为有利，因为与大多数肿瘤抑制剂不同，它们可通过口服生效。                      附图说明图1是显示本专利技术化合物对一系列肿瘤细胞系细胞毒性谱的条形图。图2是显示本专利技术化合物对耐紫杉酚肿瘤的细胞毒性的条形图。图3显示专利技术化合物诱导的有丝分裂阻断。                      专利技术详述本专利技术的方法为那些证明对诸如taxane族的化疗剂耐受的肿瘤提供了有利的治疗。在此使用的术语“对治疗耐受”包括两种肿瘤，即，最初对化疗剂不敏感的以及最初敏感但是经过治疗产生了耐受性的。在所述方法中使用的化合物是环氧丙酯酮，一类在化学性质上和taxane族肿瘤抑制剂性质不同的肿瘤化疗剂。所述的环氧丙酯酮衍生物由式I表示：-->其中：Q选自和G选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂环基，和W是O或NR15；X是O或H，H；Y选自O；H，OR16；OR17，OR17；NOR18；H，NHOR19；H，NR20R21；H，H；和CHR22；其中OR17，OR17可以是环缩酮；Z1和Z2分别独立地选自CH2，O，NR23，S和SO2，其中Z1和Z2只有一个可以是杂原子；B1和B2分别独立地选自OR24、OCOR25和O-C(＝O)-NR26R27，并且当B1是H和是OH，H时，它们可以形成一个六元环缩酮或缩醛；D选自NR28R29、NR30COR31和饱和的杂环；每个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R13、R14、R18、R19、R20、R21、R22、R26和R27独立地选自H、烷基、取代烷基和芳基，并且当R1和R2是烷基时，它们可以相连形成环烷基，以及当R3和R4是烷基时，它们可以相连形成环烷基；各个R9、R10、R16、R17、R24、R25和R31独立地选自H、烷基和取代烷基；各个R8、R11、R12、R28、R30、R32和R33独立地选自H、-->烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、环烷基和杂环基；并且各个R15、R23和R29独立选自H、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、环烷基、杂环基、R32C＝O、R33SO2、羟基、O-烷基或O-取代的烷基；以及其药学可接受的盐和其任何一种水合物、溶剂化物或几何、光学和立体异构体，条件是不包括下述化合物，其中W和X均为O；R1、R2和R7是H；R3、R4和R6是甲基；R8是H或甲基；Z1和Z2是CH2；G是1-甲基-2-(取代-4-噻唑基)乙烯基；和Q是如上定义。本专利技术优选的化合物是上述式I表示的那些，其中Q是或X是O；Y是O；Z1和Z2是CH2；并且W是NR15。根据本专利技术的另一组优选化合物如下所示：[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，13，17-三氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，1 3，17-三氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1，10-二氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1，10-二氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙-->烯基]-4，14，17-三氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，14，17-三氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1，11-二氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗哺乳动物肿瘤的方法，所述肿瘤对显示出对肿瘤治疗剂的耐受性，该方法包括给所述的哺乳动物有效量的组合物，该组合物包括药学可接受的载体和下式环氧丙酯酮化合物：＊＊＊Ⅰ其中：Ｑ选自＊＊＊Ｇ选自烷基 、取代烷基、芳基、取代芳基、杂环基，＊＊＊Ｗ是Ｏ或ＮＲ↓［１５］；Ｘ是０或Ｈ，Ｈ；Ｙ选自Ｏ；Ｈ，ＯＲ↓［１６］；ＯＲ↓［１７］，ＯＲ↓［１７］；ＮＯＲ↓［１８］；Ｈ，ＮＨＯＲ↓［１９］；Ｈ，ＮＲ↓［２０］Ｒ↓ ［２１］；Ｈ，Ｈ；和ＣＨＲ↓［２２］；其中ＯＲ↓［１７］，ＯＲ↓［１７］可以是环缩酮；Ｚ↓［１］和Ｚ↓［２］分别独立地选自ＣＨ↓［２］，Ｏ，ＮＲ↓［２３］，Ｓ和ＳＯ↓［２］，其中Ｚ↓［１］和Ｚ↓［２］只有一个可以是杂原子；Ｂ ↓［１］和Ｂ↓［２］分别独立地选自ＯＲ↓［２４］、ＯＣＯＲ↓［２５］和Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ↓［２６］Ｒ↓［２７］，并且当Ｂ↓［１］是Ｈ和是ＯＨ，Ｈ时，它们可以形成一个六元环缩酮或缩醛；Ｄ选自ＮＲ↓［２８］Ｒ↓［２９］、ＮＲ↓［３０］ ＣＯＲ↓［３１］和饱和的杂环；每个Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］、Ｒ↓［１３］、Ｒ↓［１４］、Ｒ↓［１８］、Ｒ↓［１９］、Ｒ↓［２０］、Ｒ↓［２１］、Ｒ↓［２２］、Ｒ↓［２６］和Ｒ ↓［２７］独立地选自Ｈ、烷基、取代烷基和芳基，并且当Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］是烷基时，它们可以相连形成环烷基，以及当Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］是烷基时，它们可以相连形成环烷基；各个Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［１６］、Ｒ↓［１７］、Ｒ↓ ［２４］、Ｒ↓［２５］和Ｒ↓［３１］独立地选自Ｈ、烷基和取代烷基；各个Ｒ↓［８］、Ｒ↓［１１］、Ｒ↓［１２］、Ｒ↓［２８］、Ｒ↓［３０］、Ｒ↓［３２］和Ｒ↓［３３］独立地选自Ｈ、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、环烷基和杂环基；并且各 个Ｒ↓［１５］、Ｒ↓［２３］和Ｒ↓［２９］独立选自Ｈ、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、环烷基、杂环基、Ｒ↓［３２］Ｃ＝Ｏ、Ｒ↓［３３］ＳＯ↓［２］、羟基、Ｏ－烷基或Ｏ－取代的烷基；以及其药学可接受的盐和其任何一种水合物、溶剂化物或几 何、光学和立体异构体，条件是不包括下述化合物，其中Ｗ和Ｘ均为０；Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［７］是Ｈ；Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］...

【技术特征摘要】
1.用于治疗哺乳动物肿瘤的方法，所述肿瘤对显示出对肿瘤治疗剂的耐受性，该方法包括给所述的哺乳动物有效量的组合物，该组合物包括药学可接受的载体和下式环氧丙酯酮化合物：其中：Q选自和G选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂环基，和W是O或NR15；X是O或H，H；Y选自O；H，OR16；OR17，OR17；NOR18；H，NHOR19；H，NR20R21；H，H；和CHR22；其中OR17，OR17可以是环缩酮；Z1和Z2分别独立地选自CH2，O，NR23，S和SO2，其中Z1和Z2只有一个可以是杂原子；B1和B2分别独立地选自OR24、OCOR25和O-C(＝O)-NR26R27，并且当B1是H和是OH，H时，它们可以形成一个六元环缩酮或缩醛；D选自NR28R29、NR30COR31和饱和的杂环；每个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R13、R14、R18、-->R19、R20、R21、R22、R26和R27独立地选自H、烷基、取代烷基和芳基，并且当R1和R2是烷基时，它们可以相连形成环烷基，以及当R3和R4是烷基时，它们可以相连形成环烷基；各个R9、R10、R16、R17、R24、R25和R31独立地选自H、烷基和取代烷基；各个R8、R11、R12、R28、R30、R32和R33独立地选自H、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、环烷基和杂环基；并且各个R15、R23和R29独立选自H、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、环烷基、杂环基、R32C＝O、R33SO2、羟基、O-烷基或O-取代的烷基；以及其药学可接受的盐和其任何一种水合物、溶剂化物或几何、光学和立体异构体，条件是不包括下述化合物，其中W和X均为O；R1、R2和R7是H；R3、R4和R6是甲基；R8是H或甲基；Z1和Z2是CH2；G是1-甲基-2-(取代-4-噻唑基)乙烯基；和Q是如上定义。2.权利要求1的方法，其中Q是或X是O；Y是O；Z1和Z2是CH2；并且W是NR15。3.权利要求1的方法，其中所述的环氧丙酯酮化合物选自：[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，13，17-三氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，13，17-三氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1，10-二氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；-->[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1，10-二氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，14，17-三氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，14，17-三氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1，11-二氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1，11-二氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-9-酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-9-酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-3，8，8，10，12，16-六甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-3，8，8，10，12-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13，16-六甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，16-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧杂-13--->环十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-6，8，8，10，12-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-...

【专利技术属性】
技术研发人员：FYF李，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]