用于治疗病毒感染尤其是HIV感染的抗病毒核苷类似物和方法技术

根据式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ或Ⅴ的化合物：　　　　＊＊＊　　　　其中Ｂ为根据下述结构的核苷碱：　　　　＊＊＊　　　　Ｒ为Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、－Ｃ≡Ｎ、－Ｃ≡Ｃ－Ｒ↓［ａ］、＊＊＊或＊＊＊；　　　　Ｘ为Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基（优选地，ＣＨ↓［３］）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ；　　　　Ｚ为Ｏ或ＣＨ↓［２］，条件是当化合物是通式Ⅱ的化合物，Ｒ↑［３］为－Ｃ≡Ｃ－Ｈ且Ｒ↑［２］为Ｈ或磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或磷酸三酯基团的时候，Ｚ为ＣＨ↓［２］且不为Ｏ；　　　　Ｒ↑［１］为Ｈ、酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基或醚基团；　　　　Ｒ↑［２］为Ｈ、酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基或醚基团、磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、磷酸二酯基团或　　　　＊＊＊或＊＊＊基团；　　　　Ｎｕ为生物活性抗病毒化合物的基团以使所述的生物活性抗病毒化合物的氨基或羟基与邻近的部分形成磷酸酯、氨基磷酸酯、碳酸酯或氨基甲酸乙酯基团；　　　　Ｒ↑［８］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基或醚基团；　　　　ｋ为０－１２，优选地，０－２；　　　　Ｒ↑［３］选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基（优选地，ＣＨ↓［３］）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｃ≡Ｃ－Ｒ↓［ａ］、＊＊＊或＊＊＊；　　　　Ｒ↑［３ａ］和Ｒ↑［３ｂ］独立地选自Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ；　　　　Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地选自Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基（优选地，ＣＨ↓［３］）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｃ≡Ｃ－Ｒ↓［ａ］、＊＊＊或＊＊＊，条件是Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］不都为Ｈ；　　　　Ｒ↓［ａ］为Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ或－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，优选地Ｈ或ＣＨ↓［３］；　　　　Ｙ为Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ或－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，优选地Ｈ或ＣＨ↓［３］；以及　　　　ｎ为０、１、２、３、４或５，优选地０、１或２；　　　　以及其差向异构体、可药用盐、溶剂合物或其多晶形。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗病毒感染尤其是HIV感染的抗病毒核苷类似物和方法相关申请本申请要求2003年2月19日提交的临时申请号60/448,554的优选权，其整体这里引入作为参考。专利
本专利技术涉及新的2’，3’-双脱氧和双脱氢核苷类似物以及相关的前药以及其在用于治疗多种病毒(其中，更具体地，逆转录病毒)感染和疾病状态尤其是包括HIV以及相关的疾病AIDS中的用途。该项工作得到源自国立卫生研究院的公共卫生服务资助AI-38204的支持。美国政府持有本专利技术的一些权利。专利技术背景人免疫缺陷病毒(HIV/AIDS)已经超过疟疾和肺结核而成为全球的主要感染性死亡病因。WHO AIDS Epidemic Update，2002年12月的数据报道了310万的死亡以及目前有4,200万人患有AIDS。对具有更好疗效的新治疗性剂的需求是很显然的。双脱氧核苷是一类重要的抗病毒化合物(16，26，27)。其中，3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷(AZT，Retovir，齐多夫定)是第一个批准用于治疗HIV的药物。其剂量限制性副作用是骨髓抑制(14、36、39)，并且这种副作用会被引起骨髓抑制或被肝脏代谢的其他药物的伴随给药进一步恶化。接着2’，3’-双脱氢-3’-脱氧胸苷(D4T，司他夫定，Zerit)由于更好的生物利用度记忆较低的急性毒性也被批准(1)。D4T被长期延迟毒性，外周感觉神经病(4)所限制使用，后者与线粒体损伤有关(3、5、6、13、18、22、30、33、34)。2’，3’-双脱氧肌苷(ddI，地达诺新，Videx)和2’，3’-双脱氧胞嘧啶(ddC，扎西他滨)为双脱氧核苷抗HIV化合物，并且也具有作为其主要副作用的外-->周神经病。在寻找具有更少神经病变抗HIV核苷类似物中，许多种类的化合物已经被合成出来并评价其抗病毒活性以及细胞毒性包括其对线粒体DNA的影响。由β-L-2’，3’-双脱氧-3’-硫杂胞嘧啶(3TC，拉米夫定)，其5-氟类似物(FTC，Emtricitabine)和β-L-2’，3’-双脱氧-2’，3’-双脱氢-5-氟胞嘧啶(LFd4C，Elvucitabine)代表的非天然L构型的双脱氧核苷，已经由我们(2、11、12、23-25)以及其他的研究者(8、9、15、37)证实具有良好的抗病毒活性以及低的线粒体毒性。但是，即使用对线粒体相对无毒性的化合物也缺乏持久的反应。这种情形是由抗性病毒的快速出现或被引起药物代谢中的差异的宿主变化所引起的(10、19、35)。与该问题斗争的一个方法是开发具有更低的毒性以及对其他抗病毒药物缺乏交叉抗性的化合物。当与这些化合物联合使用的时候，可降低现有药物需要的剂量以实现同样的抗病毒效果同时具有更小的毒性。此外，这些化合物甚至可以延缓抗性的发作，其可能基于在治疗期间的下降的病毒滴度。在寻找新的抗病毒化合物中，其他研究者着眼于4’-取代的dThd类似物(29)(32)，而我们合成了一系列的4’-取代的D4T类似物。筛选揭示4’-乙炔基D4T为测试的化合物中活性最强的(17)。在这里描述的研究中，我们描述了这类化合物的结构活性关系并更详细地表征了4’-乙炔基D4T的HIV作用方式以及其与介导其活性的关键细胞酶的相互作用。专利技术目的本专利技术的目的之一在于提供用于治疗病毒感染或癌症的化合物。本专利技术的另一个目的在于提供可以用来治疗病毒感染或癌症的药物组合物。本专利技术的另一目的在于提供可与已知的抗病毒剂用于联合治疗的化合物和药物组合物。本专利技术另一种目标在于提供根据本专利技术的化合物的前药形式，其可联用其他的抗病毒剂进行配制。本专利技术的另一目标在于提供用于治疗如这里描述的多种病毒或癌症的治疗方法。本专利技术的另一目的在于提供合成根据本专利技术化合物的方法。-->本专利技术的这些和/或其他的目的从下述本专利技术的描述中可以很容易地得出。附图简述图1描述了多种优选的根据本专利技术化合物。图2描述了抗HIV化合物L(-)Fd4C、L(-)SddC、ddC和D4T。图3描述了优选的根据本专利技术二核苷化合物。图4显示了以路线A进行的TDK-4-152的化学合成。图5显示了以路线B进行的TDK-4-114的化学合成。图5A显示了TDK4-114的另一种化学合成方法。图5B显示了根据本专利技术的酰氧基核苷化合物中间体的另一种制备，该中间体可用于制备图5A的TKD-4-114。图6显示了KMA-23-153的化学合成。图7A显示了根据Nomura等J.Med.Chem.，42，2901-2908(1999)的方法从2’-脱氧核苷合成4’乙炔基-2’-脱氧核苷。注意SiR3为叔丁基二甲基甲硅烷基并且SiR’3为叔丁基二苯基甲硅烷基基团。X为卤原子，如氯且B为核苷碱如尿嘧啶、腺嘌呤、鸟嘌呤或胞嘧啶。图7B显示了根据Ohrui等J.Med.Chem.43，4516-4525(2000)的方法从保护的糖前体合成4’-乙炔基-2’-脱氧核苷。注意B为核苷碱。图7C显示了从根据本专利技术相应的2’脱氧核苷类似物合成2’，3’-双脱氢核苷化合物的一般方法。图8显示了4’取代的D4T类似物的抗HIV活性：4’-乙炔基D4T、D4T、4’-乙炔基甲基D4T和4’-氰基D4T的抗病毒活性按照在实施例中材料和方法部分中的描述的MT-2/HIVIIIB体系进行测定。通过将O.D.595nm的读数与未感染未处理的(UIUT)对照MT-2细胞进行比较测定抑制水平。图9显示了4’-乙炔基D4T、dThd(10μM)、dThd(1μM)和ddCyd(10μM)在THU(5μM)存在下加入到标准抗病毒分析中的抗HIV效果。通过比较O.D.595nm处的读数以及未感染的未处理的(UIUT)对照MT-2细胞确定抑制水平。图10显示了在MT-2/HIV IIIB系统中得到的数据得到的D4T和4’-乙-->炔基D4T与下述成分组合的抗病毒等效线图：A)3TC和B)LFd4C。各坐标轴显示的数字与显示的作为单剂的药物的EC50(视作1)成比例。[单剂EC50：1.4μM D4T，0.5μM 4’-乙炔基D4T，1.0μM 3TC和0.18μM LFd4C]。各数据点代表了产生与任一单药的EC50等效的活性的组合。协同指数(SI)计算为45°线至表示加和的药物相互作用线的分数，总的距离为1.0。图11显示了D4T类似物用胸苷磷酸化酶处理的结果：dThd、D4T和4’-乙炔基D4T与源于人肝脏提取物的部分纯化的TP制剂一起孵育。按照材料和方法部分的描述，利用反相HPLC在Beckman ODS柱上测定碱与核苷的比率。专利技术概述本专利技术涉及根据通式I、II、III、IV或V的新化合物：其中B为根据下述结构的核苷碱：R为H、F、Cl、Br、I、C1-C4烷基(优选地CH3)、-C≡N、-C≡C-Ra、-->或X为H、C1-C4烷基(优选地、CH3)、F、Cl、Br或I；Z为O或CH2，条件是当化合物为通式II的化合物，R3为-C≡C-H且R2为H或磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸或磷酸三酯基团的时候，Z为CH2且不为O；R1为H、酰基、C1-C20烷基或醚基团；R2为H、酰基、C1-C20烷基或醚基团、磷酸酯(phosphate)、二磷酸酯(diphosphate)、三磷酸酯(trip本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.根据式I、II、III、IV或V的化合物：其中B为根据下述结构的核苷碱：R为H、F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、-C≡N、-C≡C-Ra、或X为H、C1-C4烷基(优选地，CH3)、F、Cl、Br或I；Z为O或CH2，条件是当化合物是通式II的化合物，R3为-C≡C-H且R2为H或磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或磷酸三酯基团的时候，Z为CH2且不为O；R1为H、酰基、C1-C20烷基或醚基团；R2为H、酰基、C1-C20烷基或醚基团、磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、磷酸二酯基团或-->或基团；Nu为生物活性抗病毒化合物的基团以使所述的生物活性抗病毒化合物的氨基或羟基与邻近的部分形成磷酸酯、氨基磷酸酯、碳酸酯或氨基甲酸乙酯基团；R8为C1-C20烷基或醚基团；k为0-12，优选地，0-2；R3选自C1-C4烷基(优选地，CH3)、-(CH2)n-C≡C-Ra、或R3a和R3b独立地选自H、F、Cl、Br或I；R4和R5独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C4烷基(优选地，CH3)、-(CH2)n-C≡C-Ra、或条件是R4和R5不都为H；Ra为H、F、Cl、Br、I或-C1-C4烷基，优选地H或CH3；Y为H、F、Cl、Br、I或-C1-C4烷基，优选地H或CH3；以及n为0、1、2、3、4或5，优选地0、1或2；以及其差向异构体、可药用盐、溶剂合物或其多晶形。2.根据权利要求1的式II或IV化合物，其中B为3.根据权利要求1或2的式IV化合物，其中R3为乙炔基；R为C1-C3烷基；R3a和R3b者为H；并且R2为H、酰基、磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或磷酸二酯基团。4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2为H或酰基。-->5.根据权利要求2的式II或IV化合物其中R3为乙炔基或-CH2-CH＝CH2；R为C1-C3烷基；R3a和R3b都为H；并且R2为或基团；Nu为选自3TC、BLFd4C、FTC、BLFddC、AZT、d4T、ddI、ddC、阿巴卡韦和ddA的抗HIV核苷的基团，其中所述的抗HIV核苷的5’羟基形成磷酸酯或碳酸酯连接基；R8为H或C1-C20烷基或醚基团；并且k为0～2。6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R为CH3。7.根据权利要求5的式IV化合物其中R3为乙炔基；R为CH3；以及R3a和R3b都为H。8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中Z为O。9.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中Z为CH2。10.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其中R2为H。11.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其中R2为基团；R8为H或C1-C20烷基或醚基团；并且k为0～2。12.根据权利要求1、5或11中任一项的化合物，其中R8为H或C1-C12-->烷基且k为0。13.根据权利要求1、5、11或12中任一项的化合物，其中R8为H。14.根据权利要求6的式II化合物，其中R3为-CH2-CH＝CH2。15.一种药物组合物，包括有效量的根据权利要求1-14中任一项的化合物以及可药用载体、添加剂或赋形剂。16.一种药物组合物，包括有效量的根据权利要求1-14中任一项的化合物以及可药用载体、添加剂或赋形剂以及至少一种另外的抗HIV剂。17.根据权利要求16的组合物，其中所述的抗HIV剂选自ddC、阿巴卡韦、ddI、ddA、3TC、AZT、D4T、FTC、FddC、Fd4C、Atazanavir、阿德福韦二吡呋酯、Tenofovir disoproxil、Etecavir、茚地那韦、KHI-227、2-[3-[3-(S)-[[(四氢呋喃基氧基)羰基]氨基]-4-苯基-2(R)-羟基丁基]]-N-(1，1-二甲基乙基)十氢-3-异喹啉甲酰胺、VB-11，328、KNI-174、Val-Val-Sta、CPG53820、双-Val HOEt-N2氮杂-肽等排物、C2-Sym次膦酸酰胺衍生物、2，5-二氨基-N，N’-双(N-苄氧基羰基uelyl)-1，6-二苯基-3(S)，4(S)-己烷二醇BzOCValPhe[二CHOH(SS]PheValBzOC、2，5，-二氨基-N，N’-双(N-苄氧基羰基uelyl)-1，6-二苯基-3(R)，4(R)-己烷二醇BzOCValPhe[二CHOH(RR]PheValBzOC、[双(SATE)ddAMP]、BILA 2186 BS、Agenerase、A-98881、A-83962、A-80987、(2-萘基羰基)Asn[decarbonylPhe-羟基乙基]ProO叔丁基、2-氨基苄基他汀Valyl Cbz衍生物、10H-2(Cbz-ValNH)3PhPr[14]二聚对二甲苯邻甲酸衍生物，10H-2(Cbz-ValNH)3PhPr[13]二聚对二甲苯邻甲酸衍生物，10H-2(Cbz-ValNH)3PhPr[13]二聚间二甲苯邻甲酸衍生物，10H-2(Cbz-Tle)3PhPr[14]二聚对二甲苯邻甲酸衍生物，1-(20HPr)-4-取代的-哌嗪(环丙基)，噻吩基氨基甲酸酯衍生物、1-(20HPr)-4-取代的-哌嗪(环丁基)，噻吩基氨基甲酸酯衍生物，1-(20HPr)-4-取代的-哌嗪(3-戊基)，噻吩基氨基甲酸酯衍生物，10H-2(Cbz-ValNH)3PhPr[17]二聚对二甲苯邻甲酸衍生物，A-81525、XM323、替拉那韦、噻酚并吡啶CON噻吩基氨基甲酸乙酯衍生物，SDZ PRI 053、SD146、替利那韦、(R)2喹啉-->COAsnPhe[CHOHCH2]PipCONHtBu、沙奎那韦/Melfinavir衍生物、异喹啉CON Thf-Thf氨基甲酸乙酯类似物、异喹啉CON噻吩基氨基甲酸乙酯类似物、R-87366、DMP 460、L685，434、L685，434-6-羟基衍生物、L685，434-OEtNMe2、L685，434-OPr吗啉衍生物、L689，502、拉西那韦、Aluviran、Nelfinayir-八氢-噻酚并吡啶类似物、P9941、帕利那韦、以及青霉素，2-异喹啉-OHPrNH2类似物。17.根据权利要求16的组合物，其中所述的抗HIV剂选自ddC、阿巴卡韦、ddI、ddA、3TC、AZT、D4T、FTC、FddC和Fd4C。18.一种治疗需要的患者中病毒感染的方法，包括对所述的患者施用在可药用添加剂、载体或赋形剂中的有效量的根据权利要求1-14中任一项的化合物。19.根据权利要求18的方法，其中所述的病毒感染由病毒引起，所述的病毒选自人免疫缺陷病毒1和2(HIV-1和HIV-2)、人T-细胞白血病病毒1和2(HTLV-1和HTLV-2)、呼吸道合胞病毒(RSV)、人乳头瘤病毒(HPV)、腺病毒、B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)、Epstein-Barr病毒(EBV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒1和2(HSV-1和HSV-2)、人疱疹病毒8(HHV-8，已知也为卡波西肉瘤相关病毒)和黄病毒，包括黄热病毒、登革病毒、日本脑炎和西尼罗脑炎病毒。20.根据权利要求19的方法，其中所述的病毒为HIV1或2。21.根据权利要求18-20中任一项的方法，其中所述的化合物与至少一种抗HIV剂共同给药。22.根据权利要求21的方法，其中所述的抗HIV剂选自ddC、阿巴卡韦、ddI、ddA、3TC、AZT、D4T、FTC、FddC、Fd4C、Atazanavir、阿德福韦二吡呋酯、Tenofovir disoproxil、Etecavir、茚地那韦、KHI-227、2-[3-[3-(S)-[[(四氢呋喃基氧基)羰基]氨基]-4-苯基-2(R)-羟基丁基]]-N-(1，1-二甲基乙基)十氢-3-异喹啉甲酰胺、VB-11，328、KNI-174、Val-Val-Sta、CPG53820、双-Val HOEt-N2氮杂-肽等排物、C2-Sym次膦酸酰胺衍生物、2，5-二氨基-N，N’-双(N-苄氧基羰基uelyl)-1，6-二苯基-3(S)，4(S)-己烷二醇BzOCValPhe[二CHOH(SS]PheValBzOC、2，5，-二氨基-N，N’-双(N-苄氧基羰基uelyl)-1，6-二苯基-3(R)，4(R)-己烷二醇BzOCValPhe[二CHOH(RR]PheValBzOC、-->[双(SATE)ddAMP]、BILA 2186 BS、Agenerase、A-98881、A-83962、A-80987、(2-萘基羰基)Asn[decarbonylPhe-羟基乙基]ProO叔丁基、2-氨基苄基他汀Valyl Cbz衍生物、10H-2(Cbz-ValNH)3PhPr[14]二聚对二甲苯邻甲酸衍生物，10H-2(Cbz-ValNH)3PhPr[13]二聚对二甲苯邻甲酸衍生物，10H-2(Cbz-ValNH)3PhPr[13]二聚间二甲苯邻甲酸衍生物，10H-2(Cbz-Tle)3PhPr[14]二聚对二甲苯邻甲酸衍生物，1-(20HPr)-4-取代的-哌嗪(环丙基)，噻吩基氨基甲酸酯衍生物、1-(20HPr)-4-取代的-哌嗪(环丁基)，噻吩基氨基甲酸酯衍生物，1-(20HPr)-4-取代的-哌嗪(3-戊基)，噻吩基氨基甲酸酯衍生物，10H-2...

【专利技术属性】
技术研发人员：田中博道，马场昌范，郑永齐，
申请(专利权)人：耶鲁大学，田中博道，马场昌范，
类型：发明
国别省市：