罗匹尼罗的新颖制剂制造技术

本发明专利技术涉及罗匹尼罗用于口服给药的新的制剂和其在能阻止或干扰睡眠，尤其多动腿综合症（ＲＬＳ）的疾病的治疗中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】罗匹尼罗的新颖制剂本专利技术涉及用于口服的罗匹尼罗的新颖制剂和其在能阻止或干扰睡眠，尤其多动腿综合症(Restless Legs Syndrome)(RLS)疾病治疗中的用途。盐酸罗匹尼罗(4-(2-二-正-丙基氨基乙基)-2(3H)-吲哚酮盐酸盐)在大多数用于治疗帕金森氏症的领域中以商品名ReQuip被批准并且也已经作为多种的其他的病症的治疗的潜在应用被公开，其他的病症如多动腿综合症(RLS；EkbomNewsletter，1997年7月)，纤维肌痛(US 6,277,875)，急性的CNS损伤(Medico，M.等，(2002)，European Neuropsychopharmacology 12，187-194)，多种睡眠相关病症如呼吸暂停、呼吸不足和打鼾事件(Saletu，M.等，(2000)，Neuropsychobiology 41，190-199)和慢性疲劳综合症(US 6,300,365)。本专利技术尤其涉及用于治疗能阻止或干扰睡眠的疾病的症状的罗平尼罗的口服剂型，如多动腿综合症(RLS)、呼吸暂停、呼吸不足、打鼾事件、纤维肌痛和慢性疲劳综合症，尤其RLS。盐酸罗匹尼罗以前仅仅作为即释制剂或者24小时的控释制剂(WO01/78688)公开。因为罗匹尼罗的半衰期大约是5～6小时，当症状存在时，较高的剂量将被要求以整夜保持治疗效应。另外，24小时控释制剂可在症状不太可能发生的白天期间提供罗匹尼罗的治疗的浓度。因此，为治疗RLS症状，强烈需要有如此释放曲线的罗匹尼罗制剂，以便对在傍晚接受罗匹尼罗的RLS患者提供最初症状的相对迅速缓解来使其开始睡眠(如通过短期达到罗匹尼罗的半峰值血浆浓度(1/2Cmax)表明的)，继之以持续期，其中血浆浓度保持超过1/2Cmax以阻止干扰睡眠的RLS症状。理想地，在症状不太可能发生的白天期间的罗匹尼罗的浓度应该是可忽略的。因此，根据本专利技术的第一方面，我们提供控释的口服剂型包括治疗有效量的罗匹尼罗或其盐，其特征在于：该口服剂型给药后，达到体内罗匹尼罗的半峰值血浆浓度(1/2Cmax)所需的平均持续时间少于3小时；以及体内超过罗匹尼罗的半峰值血浆浓度(1/2Cmax)的平均持续时间是7～-->13小时。“达到体内罗匹尼罗的半峰值血浆浓度所需的平均持续时间”指达到等于罗匹尼罗最大血浆浓度(Cmax)50％的血浆浓度的平均时间，其至少在8名患者中测定。因此，达到半峰值血浆浓度(1/2Cmax)的平均持续时间提供症状可能开始缓解的指示。优选，口服剂型给药后，达到体内罗匹尼罗半峰值血浆浓度(1/2Cmax)所需的平均持续时间少于2小时，更优选在1和2小时之间。“超过体内罗匹尼罗的半峰值血浆浓度(1/2Cmax)的平均持续时间”指其中罗匹尼罗的血浆浓度保持超过罗匹尼罗的半峰值血浆浓度(1/2Cmax)的平均时间，其至少在8名患者中测定。因此，该值可能用作作用的持续时间的指示。优选，超过罗匹尼罗的半峰值血浆浓度(1/2Cmax)的平均持续时间是7～12小时。罗匹尼罗，其化学结构，用于其制备的方法及其治疗用途，更充分地描述在EP-A-0113964(见实施例2)，EP-A-0299602，EP-A-0300614，WO 91/16306，WO 92/00735和WO 93/23035中，并且其内容作为参考在此引入。文中提到的“罗匹尼罗”限定为包括其可药用的盐。最优选，用于该剂型的罗匹尼罗以盐酸盐的形式。罗匹尼罗能通过WO 91/16306中描述的有利的方法合成。因此，根据本专利技术的第二方面我们提供包括基质中的治疗有效量的罗匹尼罗或其盐的控释的、口服剂型，其中当根据美国药典桨法(USP PaddleMethod)在50rpm在500ml缓冲水溶液(生理性的pH范围介于1和7之间)中在37℃测定时，该剂型的体外溶出速率是：经过1小时释放20％～55％(重量)的罗匹尼罗；经过2小时释放30％～65％(重量)的罗匹尼罗；经过6小时释放70％～95％(重量)的罗匹尼罗；和经过10小时释放大于80％(重量)的罗匹尼罗；体外释放速率不依赖于pH 1～7的pH。美国药典桨法是在美国药典26(2003)中描述的桨法，使用适合的沉锤(sinkers)保证剂型不粘附到器皿上。在任何情况下，释放的量是至少3个实验的均值。优选，溶出速率是：-->经过1小时释放25％～50％(重量)罗匹尼罗；经过2小时释放45％～65％(重量)的罗匹尼罗；经过6小时释放75％～95％(重量)的罗匹尼罗；以及经过10小时释放大于85％(重量)的罗匹尼罗。更优选地，溶出速率是：经过1小时释放40％～50％(重量)的罗匹尼罗；经过2小时释放60％～70％(重量)的罗匹尼罗；经过6小时释放85％～95％(重量)的罗匹尼罗；和经过10小时释放大于95％(重量)的罗匹尼罗。优选，盐酸罗匹尼罗以0.05～10％(剂型的重量)的浓度在口服剂型中存在，更优选0.1～5％。根据本专利技术的口服剂型优选为片剂、颗粒剂、球形剂(spheroid)、珠粒剂(bead)、丸剂或胶囊剂，更优选片剂。根据本专利技术的口服剂型包括提供本文描述的范围内的体外溶出速率的而且其以不依赖pH方式释放罗匹罗尼的任何剂型。具体叙述见美国专利号5,342,627(通过活性物质溶出中心的几何学(及其表面积)的处理具体地控制体药物释放速率)，其内容作为参考在此引入。应当理解本专利技术的口服剂型可包括整体剂型(monolith)(例如包括所有组分的均匀混合物的片剂)或各组分有不同的释放速率的多组分体系(如多层片剂(例如双层片)或多元的颗粒体系)。优选，该口服剂型是控释基质，包括与制备最终口服剂型需要的一种或多种可药用的赋形剂组合的一种或多种溶出速率的控制聚合物。例如，当口服剂型为片剂时，这些赋形剂可包括一种或多种稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂及/或崩解剂。溶出速率控制聚合物用于控制药物的释放速率。适合的溶出速率控制聚合物包括但不限于：纤维素醚类(例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠)；多糖(例如角叉菜胶、瓜尔胶、黄原胶、黄蓍胶和ceratonia)；聚甲基丙烯酸酯(例如丙烯酸和含有季铵基团的甲基丙烯酸酯的共聚物)；纤维素酯(例如醋酸纤维素)；丙烯酸聚合物(例如卡波姆)；蜡(例如氢化蓖麻油、氢化植物油、巴西棕榈蜡和微晶蜡)；海藻酸盐(例如藻酸和海藻酸钠)；和脂肪酸衍生物(例-->如甘油单硬脂酸酯和棕榈酰硬脂酸甘油酯)。优选，溶出速率控制聚合物选自纤维素醚，例如HPMC USP置换型(substitution type)1828，2208，2906和2910；乙基纤维素；HPC，重量平均分子量80,000-1,150,000，和黄原胶，更优选乙基纤维素和HPC或HPMC USP置换型2208和2910，尤其HPMC USP置换型2208和2910。当存在时，优选一种或多种溶出速率控制聚合物被包含在剂型中使得溶出速率控制聚合物的总浓度范围为剂型重量的1～90％，更优选5～80％，尤其30～40％。稀释剂可能存在于口服剂型内以增加片剂重量到工艺可接受的大小。适合的稀释剂包括，但不限于：碳酸钙，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包括治疗有效量的罗匹尼罗或其盐的控释口服剂型，其特征在于：该口服剂型给药后，达到体内罗匹尼罗的半峰值血浆浓度（１／２Ｃｍａｘ）所需的平均持续时间少于３小时；以及体内超过罗匹尼罗半峰值血浆浓度（１／２Ｃｍａｘ）的平均持续时间是７～１３小时。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2003-8-22 0319874.41.一种包括治疗有效量的罗匹尼罗或其盐的控释口服剂型，其特征在于：该口服剂型给药后，达到体内罗匹尼罗的半峰值血浆浓度(1/2Cmax)所需的平均持续时间少于3小时；以及体内超过罗匹尼罗半峰值血浆浓度(1/2Cmax)的平均持续时间是7～13小时。2.如权利要求1限定的剂型，其中该口服剂型给药后达到体内罗匹尼罗半峰值血浆浓度(1/2Cmax)所需的平均持续时间少于2小时。3.如权利要求1或权利要求2中限定的剂型，其中超过罗匹尼罗半峰值血浆浓度(1/2Cmax)的平均持续时间是7～12小时。4.一种控释的口服剂型，包括在基质中的治疗有效量的罗匹尼罗或其盐，其中当根据美国药典桨法在50rpm在500ml缓冲水溶液(生理性的pH范围介于1和7之间)中在37℃测定时，该剂型的体外溶出速率是：经过1小时释放20％～55％(重量)的罗匹尼罗；经过2小时释放30％～65％(重量)的罗匹尼罗；经过6小时释放70％～95％(重量)的罗匹尼罗；和经过10小时释放大于80％(重量)的罗匹尼罗；体外释放速率不依赖于pH 1～7的pH。5.如权利要求4限定的剂型，其中所述溶出速率是：经过1小时释放25％～50％(重量)的罗匹尼罗；经过2小时释放45％～65％(重量)的罗匹尼罗；经过6小时释放75％～95％(重量)的罗匹尼罗；和经过10小时释放大于85％(重量)的罗匹尼罗。6.如权利要求4或权利要求5限定的剂型，其中所述溶出速率是：经过1小时释放40％～50％(重量)的罗匹尼罗；经过2小时释放60％～70％(重量)的罗匹尼罗；经过6小时释放85％～95％(重量)的罗匹尼罗；和经过10小时释放大于95％(重量)的罗匹尼罗。7.如权利要求1～6中任一项限定的剂型，其中盐酸罗匹尼罗以剂型重-->量的0.05～10％的浓度在口服剂型中存在。8.如权利要求1～7中任一项限定的剂型，其作为片剂、颗粒剂、球形剂、珠粒剂、丸剂或胶囊剂存在。9.如权利要求8限定的剂型，其作为片剂存在。10.如权利要求1～9中任一项限定的剂型，其是整体剂型或双层片剂。11.如权利要求1～10中任一项限定的剂型，其是控释基质，包括与一种或多种可药用赋形剂组合的一种或多种溶出速率控制聚合物。12.如权利要求11中限定的剂型，其中所述赋形剂包括一种或多种稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂及/或崩解剂。13.如权利要求11中限定的剂型，其中所述溶出速率控制聚合物选自纤维素醚、多糖、聚甲基丙烯酸酯、纤维素酯、丙烯酸聚合物、蜡、海藻酸盐和脂肪酸衍生物。14.如权利要求12中限定的剂型，其中所述稀释剂选自碳酸钙、磷酸氢钙和磷酸钙、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖、碳酸镁、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、麦芽糖、甘露醇、山梨糖醇和淀粉。15.如在权利要求12中限定的剂型，其中所述粘合剂选自：阿拉伯胶、藻酸、聚丙烯酸、羧甲基纤维素钠、ceratonia、糊精、乙基纤维素、HPMC、HPC、麦芽糖糊精、聚葡萄糖、聚甲基丙烯酸甲酯和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。16.如在权利要求12中限定的剂型，其中所述润滑剂选自：硬脂酸钙、山嵛酸甘油...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱利安韦斯特鲁普，佩塔E波洛克，戴维J亚蒂斯，
申请(专利权)人：史密斯克莱比奇曼科克有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]