新颖化合物及其组合物、制备方法和／或治疗方法技术

本发明专利技术公开了托泊替康单盐酸盐五水合物即１０－［（二甲氨基）甲基］－４－乙基－４，９－二羟基－１Ｈ－吡喃并［３′，４′；６，７］中氮茚并［１，２－ｂ］喹啉－３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）二酮单盐酸盐五水合物的新结晶形式以及其药物组合物、制备方法和／或其用于治疗抗病毒和／或癌症相关疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及托泊替康单盐酸盐五水合物的新结晶形式、及其药物组合物、制备方法和/或其用于治疗抗病毒和/或与癌症相关的疾病的用途。
技术介绍
细胞DNA复制和转录过程中的基本步骤与DNA螺旋链的分离有关。真核细胞中的DNA螺旋结构表现出具有特异性的拓扑性质，为了利用遗传物质作为细胞复制过程中的模板，这种拓扑性质可能会带来要求细胞结构必须是分解形式的问题。通过染色体蛋白而组在染色质中的真核DNA链受到一定束缚，导致如果不借助拓扑学变异酶(topology altering enzymes)的话，这些链就不能展开。鉴于此，长期以来公认认为，通过减少上述过程中生成的构象扭转力可以促进转录或复制络合物沿着DNA螺旋前进。拓扑异构酶是能够改变真核细胞的DNA拓扑结构和细胞增殖过程的细胞官能团中的重要酶。拓扑异构酶通过催化下述三步骤过程来改变DNA的连接数(即等于DNA在右手螺旋轴方向缠绕的次数)使DNA的单或两链同时断裂、经这些断裂的DNA片段的传递、以及重新密封这些DNA断裂。两类拓扑异构酶与真核细胞有关I型拓扑异构酶和II型拓扑异构酶。拓扑异构酶I型和II型在DNA复制、转录、和重组中具有重要作用。总的来说，抑制拓扑异构酶I一直是肿瘤学、抗肿瘤剂、抗病毒剂等的主要目标。抑制拓扑异构酶II是已商品化的重要溶瘤药物(例如依托泊苷、多柔比星和米托蒽醌)以及其它目前仍处于研发中的溶瘤药物的主要目标。抑制DNA拓扑异构酶I的化合物实例包括喜树碱及其相应的类似物或同类衍生物。喜树碱是由植物例如中国产Camptotheca accuminata树以及印度产Nothapodytes foetida树提取出的水溶性细胞毒素生物碱。喜树碱(例如托泊替康)通常在Cancer Chemotherapy and Biotherapy中讨论(参见第463-484页；第2版，Bruce A.Chabner和Dan L.Longo著，Lippincott-Raven出版社，费城，1996)。喜树碱类似物衍生物的实例包括托泊替康、伊立替康、和9-氨基喜树碱。美国专利号5,004,758公开了如下述化学结构所示的托泊替康，(S)-10--4-乙基-4，9-二羟基-1H-吡喃并中氮茚并喹啉-3，14(4H，12H)二酮单盐酸盐(也被称作9-二甲氨基甲基-10-羟基喜树碱等) (S)-托泊替康托泊替康还被记载于默克索引中(参见第12版，专题文章号9687，Merck& Co.，Inc.，1996)。临床测试证实托泊替康可有效对抗人体中的多种实体瘤癌症，尤其是卵巢癌、食管癌、和非小细胞肺癌。含有托泊替康盐酸盐的Hycamtin(GlaxoSmithKline销售，Brentford，UK)通常被配制成冻干混合物的形式，适合复溶(reconstitution)后用于静脉注射。该产品通常由医院、门诊部或医生诊所的专业医学人员使用。为了获得治疗，这种给药方式要求患者每天光顾上述场所数次。因此需要开发出一种托泊替康盐酸盐的药物剂型，这种剂型既可以方便安全地制备得到，同时还可用于制备患者在任意场合例如家里就可以服用的药物组合物。通常这种自我服用的药物剂型为固体口服给药剂型。专利技术概述本专利技术涉及一种为托泊替康单盐酸盐五水合物的化合物，其特征在于基本上与附图说明图1相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。本专利技术还涉及一种为托泊替康单盐酸盐五水合物的化合物，其特征在于具有峰位位于4.5±0.1(°2θ)、6.4±0.1_(°2θ)、7.1±0.1(°2θ)、9.0±0.1(°2θ)、10.1±0.1(°2θ)、11.5±0.1(°2θ)、12.6±0.1(°2θ)、13.1±0.1(°2θ)、14.1±0.1(°2θ)、15.5±0.1(°2θ)、17.9±0.1(°2θ)、18.7±0.1(°2θ)、20.0±0.1(°2θ)、20.3±0.1(°2θ)、21.1±0.1(°2θ)、21.8±0.1(°2θ)、23.0±0.1(°2θ)、24.8±0.1(°2θ)、25.6±0.1(°2θ)、26.6±0.1(°2θ)、27.2±0.1(°2θ)、以及28.9±0.1(°2θ)的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。本专利技术涉及一种为托泊替康单盐酸盐五水合物的化合物，其特征在于提供光谱区为1800cm-1-1500cm-1的反二阶导数光谱(inverse second derivativespectrum)的固态FT-IR(KBr)光谱基本上与图3相同。本专利技术进一步涉及一种为托泊替康单盐酸盐五水合物的化合物，其特征在于具有位于1754±2cm-1、1745±2cm-1、1740±2cm-1、1658±2cm-1、1649±2cm-1、1596±2cm-1、1584±2cm-1、以及1507±2cm-1的峰的二阶导数固态FT-IR(KBr)光谱。本专利技术还涉及药物组合物，所述药物组合物含有本专利技术的托泊替康单盐酸盐五水合物。本专利技术的组合物进一步含有一种或多种可药用载体，包括佐剂、稀释剂、赋型剂等。本专利技术涉及一种制备本专利技术托泊替康单盐酸盐五水合物的方法，所述方法包括下述步骤形成含有托泊替康单盐酸盐的含水有机溶剂混合物；将托泊替康单盐酸盐由该含水有机溶剂混合物中重结晶和/或将托泊替康单盐酸盐与该含水有机溶剂混合物浆化而析出沉淀和/或形成托泊替康单盐酸盐五水合物产物；然后过滤收集得到所述托泊替康单盐酸盐五水合物。本专利技术进一步涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有该需要的对象施用有效量的本专利技术托泊替康单盐酸盐五水合物。本专利技术涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有该需要的对象施用有效量的含有本专利技术托泊替康单盐酸盐五水合物的药物组合物。本专利技术进一步提供了用于治疗的本专利技术托泊替康单盐酸盐五水合物。本专利技术还提供了本专利技术托泊替康单盐酸盐五水合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，以及本专利技术托泊替康单盐酸盐五水合物在制备用于缓解与癌症相关的一种或多种症状的药物中的用途。附图简述图1为托泊替康单盐酸盐五水合物多晶型的X-射线粉末衍射图，示出了基本上位于0°2-θ(°2θ)至35°2-θ(°2θ)区域的特征峰。图2为托泊替康单盐酸盐五水合物多晶型的FT-IR(KBr)光谱。图3为托泊替康单盐酸盐五水合物多晶型的FT-IR(KBr)光谱位于1800cm-1-1500cm-1区域的反二阶导数光谱。专利技术详述适合用于本专利技术包括起始原料(即例如托泊替康单盐酸盐)、中间体或产物等的托泊替康(其盐、水合物、和/或溶剂化物)，可以按照本文所述的方法和/或运用或采取已知方法(可以是以前曾经使用过的方法或者文献中曾经描述的方法)制备得到。美国专利号5,004,758公开了具有水溶性的喜树碱类似物，其中包括托泊替康(9-二甲氨基甲基-10-羟基喜树碱)，优选(S)-托泊替康，最优选其盐酸盐。美国专利号5,734,056公开了具有水溶性的喜树碱化合物类似物(其中包括托泊替康)、制备这类类似物的方法和/或用于该制备方法的中间体。美国专利号5,155,225概述了制备吡喃并中氮茚并-喹啉酮的方法。美国专利号5,405,963、5,468,859、5,541,329、5,700,939、5,66本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种为托泊替康单盐酸盐五水合物的化合物，所述化合物具有基本上与图１相同的Ｘ－射线衍射图案。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：菲利普C德尔奥科，安M迪德里克，粟巧功，杰弗里L伍德，
申请(专利权)人：史密斯克莱比奇曼科克有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]