含服药物的输送制造技术

本发明专利技术提供了随着时间流逝，具有稳定ｐＨ和稳定活性成分水平的锭剂。该锭剂包括在基质中的（ｉ）至少一种树胶和（ｉｉ）至少一种非结晶糖或非结晶糖醇的组合，其被设计成用于药物的可控口腔输送。该锭剂还包含水和选自调味剂、味道掩蔽剂、着色剂、缓冲剂组分、ｐＨ调节剂、赋形剂、稳定剂和甜味剂的选择性组分。本发明专利技术还提供了制备该锭剂的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含服药物的输送
本专利技术涉及用于含服药物输送的锭剂和用于含服药物输送的锭剂的制备方法。
技术介绍
含服药物输送的已知形式使用快速溶解技术，该技术的特征在于快速的药物释放。已知的快速溶解产品是口腔速溶片(Zydis)，其被配制成具有非常低密度和最小量赋形剂的薄片。因此，例如US 5,939,091描述了制备包含速溶山梨糖醇的快速溶解药片的方法。同样地，WO 02/085119描述了用于口内输送包含羟丙基甲基纤维素膜的烟碱的剂型。该输送体系的特征在于快速溶解提供了烟碱几乎瞬时的输送。在其他形式中，可改变药片的结构以提供所希望的输送分布图。因此，WO 03/039518描述了包括两层的用于烟碱输送的口服制剂，第一层为含服药物输送而提供，第二层为通过胃或肠的输送而提供。该制剂提供了烟碱在口腔内的初始快速释放，随后烟碱在内脏中的缓慢持续释放。在WO 01/37814中也是同样的策略，其描述了包含烟碱的双层口含片。这些药片提供了来自含有改性乳糖和硬脂酸镁的药片的烟碱的双相释放。用于烟碱给药的一些已知制剂包含树胶。例如，WO 02/076211描述了包含烟碱的口服制剂。描述了作为具有基质的硬锭剂的制剂，所述基质为玻璃态即无定形物理状态。这些锭剂在高温下(例如120℃)进行制备和沉淀并包含碳酸钠缓冲剂。其他的制剂包括EP 0 500 658，其描述了包含用于含服药物输送的刺激物单元的烟碱，其可包含树胶组分和作为甜味剂的糖组分；以及包括US 6,183,775，其描述了包含可溶填料、不溶的成膜剂和可膨胀聚合物的-->控释锭剂。通过压缩干燥颗粒而制得锭剂。其他已知的剂型包括：—US 3,590,111，其描述了通过湿造粒和干造粒工艺来制备药片。成分包括瓜耳胶、二糖和六元饱和脂肪醇。—US 4,829,056，其公开了包含埃托啡作为活性成分和包括至少一种单糖或二糖和刺槐豆胶的赋形剂的口含片。—US 5,470,566，其公开了包含胶基、味道增强剂和用于中和牙斑的尿素的抗龋齿口香糖。—GB 2 049 417，其公开了压缩成锭剂的可包含甘露糖醇和黄原胶的抗酸组合物。—US 5,156,845描述了包含非生龋齿性的甜味剂如山梨糖醇、胶基和氟化物的干含服锭剂，和—WO 96/00070，其公开了还包含咖啡因的含烟碱组合物。剂型的实例包括包含糖和粘合物的锭剂，该粘合物包括树胶。已知的输送体系易于在口腔内产生药物的快速释放，或者不能提供可控的释放速度。用于烟碱给药的已知输送体系的其他缺点是由于挥发性或化学不稳定性，烟碱在制备或储存中可能会损失。包含碳酸钠的已知硬锭剂的其他缺陷是碳酸钠缓冲剂会在制备所需的温度下分解。所述锭剂也会经历可变的或过快的药物释放，这是因为它们具有可促进咀嚼或吸吮的口感，而不是保留锭剂并使其溶解。因此，存在对稳定的并能提供可控的药物口腔输送的改进药物输送体系的需求。
技术实现思路
根据本专利技术的第一个方面，提供了用于含服药物输送的玻璃态锭剂，其包括：a)基质；b)活性剂；c)水；和-->d)选择性的一种或一种以上组分，该组分选自调味剂、味道掩蔽剂、着色剂、缓冲剂组分、pH调节剂、赋形剂、稳定剂和甜味剂，其中所述基质包括(i)至少一种树胶和(ii)至少一种非结晶糖或非结晶糖醇。特别优选本专利技术的锭剂的基质包括：(i)至少一种树胶，和(ii)至少一种糖和/或至少一种糖醇，其特征在于组分(ii)的主要部分由以下组成：A.至少一种非结晶糖，B.至少一种非结晶糖醇，或C.至少一种非结晶糖和至少一种非结晶糖醇的混合物。优选该锭剂的特征在于组分(ii)的50重量％～90重量％、更优选55重量％～85重量％，和最优选60重量％～80重量％由以下物质组成：A.至少一种非结晶糖，B.至少一种非结晶糖醇，或C.至少一种非结晶糖和至少一种非结晶糖醇的混合物。优选组分A、B和C以预先存在的非结晶形态加入到组合物中。根据本专利技术的锭剂的另一种定义，特别优选本专利技术的锭剂的基质包括：(i)至少一种树胶，和(ii-a)至少一种糖和/或至少一种糖醇，其特征在于组分(ii-a)的主要部分由糖和/或糖醇的非结晶混合物组成。在制备根据该另一种定义的锭剂中，并不需要将组分A、B和C以预先存在的非结晶形态加入到组合物中。换句话说，组分(ii-a)中的糖和/或糖醇初始可为结晶形态。因此可通过形成包含至少一种结晶糖和/或至少一种结晶糖醇的混合物来制备本专利技术的锭剂，借此形成混合物的行为(或在混合物上进行的顺序处理步骤，如加热或蒸发水分)导致了混合物在整体上是非结晶的。因此在一个实施方式中，混合物是由(A)非结晶山梨糖醇和(B)结晶级的木糖醇形成，混合-->物在整体上是非结晶的。因为非结晶糖和/或糖醇是甜的，因此不需要使用另外的甜味剂(如蔗糖)。事实上，已惊奇地发现如果本专利技术的锭剂基本不含蔗糖，则所述锭剂的有利药学性能最为显著。“基本不含蔗糖”意味着锭剂包含小于10重量％的蔗糖，优选小于5重量％和最优选小于2重量％的蔗糖。特别希望锭剂包含小于1重量％的蔗糖。本专利技术的典型的玻璃态锭剂以指定的相对重量份数(水除外)包括下面的基质组分：          阿拉伯胶                            55～62          山梨糖醇                            27～34          木糖醇                              7～11          碱金属(例如Na)磷酸盐              1～13特别是：          阿拉伯胶                            56～58          山梨糖醇                            29～31          木糖醇                              8～10          碱金属(例如Na)磷酸盐              1.5～2.0锭剂的典型含水量为5重量％～20重量％，特别是10重量％～15重量％。已发现本专利技术的锭剂显示出了改善的随时间流逝的pH稳定性和活性剂的稳定性，并提供了可控的药物释放分布图。根据本专利技术的实施方式，锭剂提供了活性剂的可控释放。根据该实施方式，锭剂逐渐地溶解或崩解，因此释放了用于通过口腔黏膜吸收的可控剂量的药物。该可控的药物释放避免了药物最初的爆发性输送，而且在一些情况下，允许患者滴定可接受的药物量。因此，例如，一旦活性剂给药后，症状减弱到可忍受水平或消失，则患者可以从口腔中吐出锭剂。活性剂的释放分布图或锭剂的溶解分布图由基质组成和锭剂尺寸所-->决定，并可根据活性剂的特性和所希望的效果进行变化。因此，通过改变锭剂尺寸和/或锭剂中的树胶比例可改变溶解分布图，同时维持相同量的活性剂。整个锭剂的尺寸越小则会导致溶解越快。同样地，降低树胶浓度会导致更快的锭剂溶解。本专利技术的锭剂的合适的溶解分布图是在20分钟后，约35％～65％的锭剂已溶解，40分钟后，约60％～90％的锭剂已溶解，和60分钟后，超过70％的锭剂已溶解。优选的锭剂尺寸在300mg～2g范围内。锭剂通常不小于300mg～400mg且不大于本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于含服药物输送的玻璃态锭剂，该锭剂包含：　　　　ａ）基质；　　　　ｂ）活性剂；　　　　ｃ）水；和　　　　ｄ）选择性的一种或一种以上组分，该组分选自调味剂、味道掩蔽剂、着色剂、缓冲剂组分、ｐＨ调节剂、赋形剂、稳定剂和甜味剂，　　　　其中所述基质包含（ｉ）至少一种树胶和（ｉｉ）至少一种非结晶糖或非结晶糖醇。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2003-9-5 0320854.3;GB 2004-2-16 0403373.41.用于含服药物输送的玻璃态锭剂，该锭剂包含：a)基质；b)活性剂；c)水；和d)选择性的一种或一种以上组分，该组分选自调味剂、味道掩蔽剂、着色剂、缓冲剂组分、pH调节剂、赋形剂、稳定剂和甜味剂，其中所述基质包含(i)至少一种树胶和(ii)至少一种非结晶糖或非结晶糖醇。2.如权利要求1所述的锭剂，其中所述的基质包含：(i)至少一种树胶，和(ii)至少一种糖和/或至少一种糖醇，其特征在于所述组分(ii)的主要部分由以下物质组成：A.一种或一种以上的非结晶糖，B.一种或一种以上的非结晶糖醇，或C.一种或一种以上的非结晶糖和一种或一种以上的非结晶糖醇的混合物。3.如权利要求2所述的锭剂，其特征在于所述组分(ii)的50重量％～90重量％由以下物质组成：A.一种或一种以上的非结晶糖，B.一种或一种以上的非结晶糖醇，或C.一种或一种以上的非结晶糖和一种或一种以上的非结晶糖醇的混合物。4.如权利要求2所述的锭剂，其特征在于所述组分(ii)的55重量％～85重量％由以下物质组成：A.一种或一种以上的非结晶糖，B.一种或一种以上的非结晶糖醇，或C.一种或一种以上的非结晶糖和一种或一种以上的非结晶糖醇-->的混合物。5.如权利要求2所述的锭剂，其特征在于所述组分(ii)的60％～80％由以下物质组成：A.一种或一种以上的非结晶糖，B.一种或一种以上的非结晶糖醇，或C.一种或一种以上的非结晶糖和一种或一种以上的非结晶糖醇的混合物。6.如权利要求1所述的锭剂，该锭剂包含(i)至少一种树胶，和(ii-a)至少一种糖和/或至少一种糖醇，其特征在于组分(ii-a)的主要部分由糖和/或糖醇的非结晶混合物组成。7.如权利要求6所述的锭剂，其特征在于所述组分(ii-a)的至少50重量％由糖和/或糖醇的非结晶混合物组成。8.如权利要求6所述的锭剂，其特征在于所述组分(ii-a)的至少55重量％由糖和/或糖醇的非结晶混合物组成。9.如权利要求6所述的锭剂，其特征在于所述组分(ii-a)的至少60重量％由糖和/或糖醇的非结晶混合物组成。10.如前述任一项权利要求所述的锭剂，该锭剂包含小于10重量％的蔗糖。11.如权利要求10所述的锭剂，该锭剂包含小于5重量％的蔗糖。12.如权利要求10所述的锭剂，该锭剂包含小于2重量％的蔗糖。13.如权利要求10所述的锭剂，该锭剂包含小于1重量％的蔗糖。14.如权利要求1所述的锭剂，其中所述基质包含40重量％～90重量％的树胶组分(i)和60重量％～10重量％的非结晶糖或非结晶糖醇组分(ii)。15.如前述任一项权利要求所述的锭剂，其中所述树胶组分(i)选自阿拉伯胶、阿拉伯树胶、角豆树胶、角叉菜胶、印度树胶、瓜耳胶、刺梧桐树胶、果胶、黄蓍胶、刺槐豆胶或黄原胶中的一种或一种以上的物质。16.如前述任一项权利要求所述的锭剂，其中所述非结晶糖或非结晶-->糖醇组分(ii)选自非结晶形态的山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇和异麦芽酮糖醇中的任意一种或一种以上的物质。17.如权利要求16所述的锭剂，其中所述非结晶糖或非结晶糖醇是非结晶形态的山梨糖醇；非结晶木糖醇；或非结晶山梨糖醇与非结晶木糖醇的混合物。18.如前述任一项权利要求所述的锭剂，其中所述组分(ii)的至少50％由非结晶形态的山梨糖醇组成。19.如权利要求19所述的锭剂，其中所述组分(ii)的至少60％由非结晶形态的山梨糖醇组成。20.如前述任一项权利要求所述的锭剂，其中所述组分(ii)的至少70％由非结晶形态的山梨糖醇组成。21.如前述任一项权利要求所述的锭剂，其中所述组分(ii)的至少75％由非结晶形态的山梨糖醇组成。22....

【专利技术属性】
技术研发人员：安德斯达姆，亚诺什梅杰，彼得塔斯科，
申请(专利权)人：艾罗七号有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]