递送疏水性药物的组合物和方法技术

这里公开的是使用纳米大小的多糖结构递送和靶向治疗剂的组合物和方法。这里描述的方法和组合物赋予药物提高的功效，如对转移性肿瘤的抗肿瘤药物。这里描述的方法适用于所有化疗剂，并特别是对于与本组合物配制时致使它们可在生理性液体中递送的难溶（疏水）药物有用。这里描述的方法和组合物也通过寻靶介导内吞作用或增强药物递送至最终作用部位的肿瘤特异性碳水化合物受体而提高药剂的功效。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】递送疏水性药物的组合物和方法相关申请本申请要求2003年7月11日提交的美国临时申请60/486,338的优先权和益处。
本专利技术涉及递送药物的方法和组合物。尤其是，本专利技术涉及用于递送尤其是在生理性液体中溶解常数低的药剂的方法和组合物。
技术介绍
在增加功效和/或降低毒性的尝试中，使用所谓的药物寻靶技术已将化疗剂靶向肿瘤细胞。有效的药物寻靶常常改善给予药物的方法。利用药物递送技术的产品通常认为是新的。通过使用药物寻靶来控制药物在血液中的浓度提高了安全和功效。有效药物递送的最终标准无疑是控制和优化寻靶或增加药物在肿瘤部位的定位，同时伴随从健康器官/组织迅速清除非寻靶药物部分的过程。常规药物递送系统如控制释放、持续释放、透皮系统是基于以改善患者顺从性为目的，活性产物随时间推移递送至全身循环的自然侵蚀过程。这些常规系统没有对付生物学的相关问题，如部位寻靶、定位释放和药物清除。影响令人期望的药物递送的完成有两个主要因素：(i)影响药物与指定药物目标部位相互作用和不期望的毒性区域的药物物理特性，和(ii)影响药物与指定目标部位选择性相互作用以允许药物表现期望的药理活性的能力的患病区生物学特性。-->这两个因素在增加任何药剂的功效和降低其毒性中很重要。尽管响应于改善药物化合物递送的机会开始了药物递送工业，但是努力主要集中在制备与生理性液体，如血液相容的药物。这种努力中已经使用表面活性剂、脂质体、pegilation以及其它制剂已经用来增加药物功效和降低毒性。已多次尝试提供疏水性药物制剂，例如紫杉醇，其中最成功的已将药物掺入到脂质体制剂中。然而，这些制剂经受着难以实现预定药物浓度进入脂质体隔室的事实。此外，该产品具有短使用期限稳定性。目前，对于疏水性药物，明确需要显示最小副作用的稳定、容易制备、生物相容的有效制剂。使用聚合药物载体方法的基本原理是开发增强的渗透性和保留效应(EPR)，通过此高分子可以蓄积和保留在肿瘤部位。聚合递送的第二个优点是由于在循环着较久的保留实现优越的药物动力学(增强活性，全身毒性改变或严重性较低)和不给肾脏或肝脏清除系统带来超负荷，那个药物部分未与聚合物结合或保留在肿瘤部位。第三个优点是直接靶向肿瘤细胞受体，由此实现肿瘤部位的药物浓度增加。
技术实现思路
本专利技术涉及使用一个或多个多糖结构递送和靶向药剂的方法和组合物。本专利技术的组合物和方法特别致力于当与本专利技术的一种或多种基于多糖的组合物配制时使疏水性药物可在生理性液体中递送的难溶(疏水)药物。本专利技术通过靶向与肿瘤有关的碳水化合物受体还提高了治疗功效。此外，设想其它生物学上重要的分子在本专利技术范围内，如蛋白质/肽、核酸等等。-->在本专利技术的一个实施方案中，公开了包含多糖主链的聚合物。本专利技术的聚合物可以形成外壳，其中可以截留一个或多个小分子，包括一个或多个药剂、核酸等等。在这个实施方案的一个具体方面中，烷基化烃类与多糖主链连接。在一个方面，连接于多糖主链的烷基化烃部分被安排在聚合物外壳内。疏水小分子可以在聚合物外壳内包含的烷基化部分内螯合，由此促进疏水分子在水性环境中的递送。本专利技术的多糖物质可以是天然的(自然存在)或合成制备的。这些多糖可以是中性的如中性半乳甘露聚糖或带电荷的如阳离子聚葡糖胺或阴离子鼠李半乳聚糖。在另一实施方案中，本专利技术的纳米复合物包含寻靶特异性碳水化合物。这些寻靶特异性碳水化合物如半乳糖、鼠李糖、甘露糖或阿拉伯糖的包含提供了在靶向细胞，特别是肿瘤细胞表面特异性凝集素型受体时聚合物识别能力的表面。这里使用的下列术语应该具有指出的含义，除非另有陈述。治疗剂的“功效”是指最低有效剂量和治疗效果的表现之间的关系。如果通过给予较低剂量或较短给药方案可以实现治疗终点，药剂的功效增加；同样，如果通过给予较低剂量或较短给药方案可以实现较高治疗效果，药剂的功效增加。如果毒性可以降低，治疗剂可以以较久给药方案给予，或甚至以更高的患者顺从性和提高的生活质量长期给予。此外，药剂毒性降低能够使医师增加剂量以较早达到治疗终点，或实现较高治疗终点。术语“药物可接受载体”是指与指定患者生理相容的任何和所有溶剂、分散介质，例如人白蛋白或交联明胶多肽、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂，例如氯化钠或谷氨酸钠，和吸收延迟剂等等。对于药物活性物质，这种介质和药剂的使用是本领域熟知的。优选，载体-->适于口服、静脉内、肌内、皮下、肠胃外、脊椎或硬膜外给药(例如通过注射或输注)。根据给药途径，活性化合物可以被包封在一种材料中，以保护化合物不受酸类及可以灭活药物活性化合物的其它生理条件的影响。“肠胃外给药”包括但不限于通过快速浓注和输注给药，以及通过静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、被膜下、蛛网膜下、软膜内、硬膜外和胸骨内注射和输注给药。这里使用的术语“有毒的”意思是药物给予患者时引起的任何副作用。术语“非特异性死亡”是指罹患肿瘤的动物的死亡，如果它的死亡日期显著不同于对照未治疗动物或治疗动物。“肿瘤退化”被打分(排除非特异性死亡)为“部分”(小于治疗开始时的对照未治疗动物平均大小的百分之五十)或“全部”(肿瘤变得不可触知)。术语“退化持续时间”是指肿瘤被分为部分或全部退化期间直至低于对照未治疗动物平均大小的百分之50以下的时间间隔。术语“评估大小”是指治疗开始时以最初肿瘤大小为起点在一个或两个质量加倍处选择的肿瘤质量。“肿瘤质量加倍需要的时间”是达到评估大小的时间；它用于计算肿瘤生长中点的总延时[(T-C)/C×100，％]，其中T-C(天数)是与对照(C)组中点相比，治疗(T)组肿瘤移植后至达到评估大小的中点时-->间与之的差别。排除非特异性死亡和肿瘤没能达到评估大小的任何其它死亡动物来测定T-C值。附图说明图1(a)描述了聚合物和(b)纳米复合物的剖面图像；图2描述了本专利技术的烷基化多糖(a&b)；图3是说明本专利技术治疗癌症功效的图。专利技术详述本专利技术涉及使用一种或多种多糖结构递送和靶向药剂的方法和组合物。在特殊实施方案中，药剂是抗癌治疗剂。本专利技术的组合物和方法特别致力于当与本专利技术的一种或多种组合物配制时使疏水性药物可在生理性液体中递送的难溶(疏水)药物。本专利技术通过靶向与肿瘤有关的碳水化合物受体还提高了治疗功效。在一个特殊方面，通过药物与天然存在的烷基化多糖或化学修饰的多糖的物理结合提高药物功效。本专利技术的寻靶方面是使用含有例如包含半乳糖(例如半乳甘露聚糖)、鼠李糖(例如鼠李半乳聚糖)或甘露糖(例如甘露聚糖)的部分或附属物的烷基化多糖完成的。最近二十年已经研究了细胞表面组分，如被称为凝集素的碳水化合物结合蛋白介导的各种类型的细胞相互作用。这些研究已经鉴定了据说与癌细胞表面上的凝集素相互作用的很多化合物(如单糖和一些修饰的多糖如果胶)。以前已经报道了当抗半乳凝素单克隆抗体或半乳糖低聚物静脉注射小鼠前，用它们体外处理癌细胞时阻碍了一些肿瘤细胞集落发展，如L.Meromsky，R.Lotan，and A.Raz，Cancer Res.46，5270(1991)；D.Platt and A.Raz，J.Natl.Cancer Inst.84，438-442(1992)描述。然而，临床实践中目前没有可利用的这种物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，包含聚合物和一种或多种小分子，其中所述聚合物具有多糖主链，和其中一个或多个疏水性烃部分与所述多糖主链连接。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-7-11 60/486,3381.一种药物组合物，包含聚合物和一种或多种小分子，其中所述聚合物具有多糖主链，和其中一个或多个疏水性烃部分与所述多糖主链连接。2.权利要求1的组合物，其中所述聚合物形成外壳，其中所述疏水性烃部分被安排在所述外壳内。3.权利要求2的组合物，其中所述小分子具有疏水性部分。4.权利要求1的组合物，其中所述疏水性烃部分选自烷基、芳基部分及其组合。5.权利要求4的组合物，其中所述疏水性烃部分选自癸基、辛基、辛癸基、苯甲基、苯基及其组合。6.权利要求1的组合物，其中所述多糖是天然的或合成制备的。7.权利要求6的组合物，其中所述多糖包括选自中性、阴离子、阳离子碳水化合物残基或其组合的糖部分。8.权利要求7的组合物，其中所述多糖包括半乳甘露聚糖。9.权利要求7的组合物，其中所述多糖包括鼠李半乳聚糖。10.权利要求7的组合物，其中所述多糖包括选自半乳糖、鼠李糖、甘露糖、阿拉伯糖或其组合的碳水化合物残基。-->11.权利要求1的组合物，其中所述小分子选自药剂、核酸、肽及其组合。12.权利要求11的组合物，其中所述药剂包括一种或多种肿瘤消解剂。13.权利要求12的组合物，其中所述肿瘤消解剂选自5-氟尿嘧啶、阿霉素、紫杉醇、顺铂、环磷酰胺、柔红霉素、长春碱、博莱霉素、浆果赤霉素III及其组合。14.具有约10nm至约2μm粒度范围的权利要求1的组合物。15.权利要求1的组合物，进一步包含寻靶特异性碳水化合物。16.权利要求15的组合物，其中所述寻靶特异性碳水化合物选自半乳糖、鼠李糖、甘露糖、阿拉伯糖或其组合。17.权利要求15的组合物，其中所述寻靶特异性碳水化合物与靶细胞的一种或多种凝集素型受体相互作用。18.一种药物组合物，包含形成外壳的多糖主链和一种或多种小分子，其中所述多糖主链具有一个或多个疏水性烃部分，和其中所述疏水性烃部分被安排在多糖外壳的内袋中。19.权利要求18的组合物，其中所述多糖包括选自中性、阴离子、阳离子碳水化合物残基或其组合的糖部分。20.权利要求19的组合物，其中所述多糖包括半乳甘露聚糖。-->21.权利要求19的组合物，其中所述多糖包括鼠李半乳聚糖。22.权利要求19的组合物，其中所述多糖包括选自半乳糖、鼠李糖、甘露糖、阿拉伯糖或其组合的碳水化合物残基。23.权利要求18的组合物，其中所述疏水性烃部分选自烷基、芳基部分及其组合。24.权利要求23的组合物，其中所述疏水性烃部分选自癸基、辛基、辛癸基、苯甲基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：D普拉特，E佐莫，A科尔约瑟夫，
申请(专利权)人：普罗医药公司，
类型：发明
国别省市：US[]