口服的固体剂型疫苗制造技术

本发明专利技术涉及一种适合于口服的新型疫苗制剂。该疫苗制剂是含有抗原和适合的赋形剂的固体形式制剂，将其放入口中后即迅速溶于唾液中，从而使疫苗释放到口内。具体而言，该固体形式的制剂由疫苗蛋糕组成，它由液体溶液或悬浮液通过升华，优选通过冷干升华而形成。优选的疫苗是含有来源于病原体的抗原的疫苗，或者是进一步还含有抗酸剂的疫苗，前者的病原体通常通过粘膜感染或侵入宿主。特别优选的疫苗是联合疫苗，它包含一种以上的抗原，更优选的是这些抗原来源于一种以上的病原体。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
口服的固体剂型疫苗本专利技术涉及一种适合于口服的新型疫苗制剂。该疫苗制剂是含有抗原和合适的赋形剂的固体形式制剂，将其放入口中后即迅速溶于唾液中，从而使疫苗释放到口内。具体而言，该固体形式的制剂可由蛋糕状的疫苗组成，它由液体溶液或悬浮液通过升华，优选通过冷冻干燥升华而形成。优选的疫苗是含有抗原的疫苗，其中的抗原是病原体或来源于病原体，这些病原体通常通过粘膜感染或侵入宿主；或者该优选的疫苗是另外还含有抗酸剂的疫苗。特别优选的疫苗是联合疫苗，它包含一种以上的抗原，更优选的是该抗原来源于一种以上的病原体。近年来，粘膜的疫苗接种受到很多研究者的注意，其中，粘膜疫苗接种研究得最多的方面是给药途径的选择。例如，疫苗通常是通过鼻和口的途径给药(Mestecky，J.1987，Journal of ClinicalImmunology，7,265-276)。对于口服疫苗接种，主要是考虑如何避免抗原被胃酸所降解。因此，口服疫苗通常是大体积的液体疫苗制剂，它含有用以中和胃酸的抗酸剂，另一种方法是这些制剂含有载体，例如微球体，利用该载体通过封装将抗原保护起来。液体的减毒病毒活疫苗用作口服已有多年，其例子包括脊髓灰质炎病毒疫苗，该疫苗是以滴剂的形式对婴儿给药。在所有的这些疫苗接种方式中，将液体施入口中的方式伴随着一些问题的产生。例如，将液体施入婴儿口中往往是很成问题的，尤其是该疫苗的味道令人讨厌时。同样，让婴儿或成人服用含有疫苗的药片或胶囊往往也有困难。在所有这些给药的方式中，该疫苗有可能被吐出，或该药片不能被吞下。因此，必须要建立另外一种口服疫苗的供给方式。本专利技术归属于下述的发现，即采用放入口内即迅速溶于唾液中的固体疫苗制剂有可能进行口服疫苗接种。优选在完全溶解之前的这段时间内，该固体制剂在其疫苗分散入唾液之前，不可能被吞下或吐出。本专利技术的固体疫苗形式是多孔的固体形式，称为“蛋糕”，该固体疫苗小得足以可放入口内，或放在舌下。本专利技术的疫苗蛋糕是由疫-->苗的液体溶液或悬浮液通过升华而形成的，本专利技术优选的形式是通过冷冻干燥而进行升华。优选在疫苗接种者能吐出该蛋糕，或能吞下该未溶解的蛋糕之前发生这种急骤的溶解。优选该蛋糕的溶解时间少于10秒、更优选少于5秒、以及优选少于2秒、最优选少于1秒。在本专利技术的另一个方面，口服疫苗快速溶解蛋糕包含抗酸剂。该抗酸剂溶于唾液并吞下时，可提高胃的内含物的pH，使疫苗抗原在胃内基本上不降解。最优选该抗酸剂是不溶于水、并起佐剂作用的抗酸剂，此外，更优选当抗原被吸附到不溶的抗酸剂/佐剂的表面时，该抗原可受到保护而免受胃酸的破坏。GB 1548022A和GB 2111423B描述了快速溶解丸形式的固体药物剂型。US5,039,540、US4,946,684、US5,976,577和WO99/02140描述了通过冷干制备的快速溶解的药物剂型。Seager在J.Pharm.Pharmacol.，1998，50：375-382中也描述了一种上述的剂型。WO00/00218对于以口作为疫苗给药的途径作了描述，这些疫苗会在口以及其他粘膜组织产生强的局部免疫应答。优选这些制剂含有作为吸收剂的赋形剂，它可将疫苗保持在口中，或摩擦口腔粘膜，两者都是为了促进抗原通过口腔粘膜的吸收。本专利技术的快速溶解疫苗蛋糕是由液体疫苗制剂通过升华作用而制成的。虽然在环境温度下的升华也包括在本专利技术内，但一般该过程通过冷干来进行。因此，本专利技术的疫苗蛋糕的生产过程如下：配制液体形式的疫苗，然后将该液体分成隔开的剂型，接着通过升华除去液体。液体的除去基本上不减少该剂型的体积，并因此而形成有很多孔的蛋糕，从而有很大的表面积与口中的唾液接触。密封在蛋糕内的抗原在溶于唾液之后可被吞下，这样，它可被口或咽、或者肠的粘膜免疫组织摄取，从而刺激免疫应答。上述疫苗蛋糕制剂可以是下述的任何一种，但也可包括在GB1548022A、GB2111423B、US5,039,540、US4,946,684、US5,976,577、WO99/02140或Seager，J.Pharm.Pharmacol.，1998，50：375-382中所述的制剂。优选该蛋糕是通过冷干制备的，并可采用下述的技术制备：先制成粘稠的疫苗溶液，然后将此溶液分成隔开的剂型(随后进行常规的冷冻干燥)；或者更优选将液体的疫苗制剂倒入很多单个的孔中，随后通过冷干进行升华。冷干后，除去了水，孔内-->留下可迅速溶解的疫苗蛋糕，然后可将其取出，或密封在孔内，制成水泡样包装。上述冷干技术，以及其他合适的赋形剂的详细内容可在Cameron等的“Good Pharmaceutical freeze-drying Practice”Interpharm，Buffalo Grove(1997)中查到。可以预见，本专利技术的组合物将会用于配制含有广泛来源的抗原的疫苗。例如，这些抗原包括人、细菌、或病毒的核酸、病原体来源的抗原或抗原制品、肿瘤来源的抗原或抗原制品、宿主来源的抗原，包括GnRH和IgE肽、重组产生的蛋白或肽、以及嵌合的融合蛋白。优选本专利技术的疫苗制剂含有能诱导抗人病原体的免疫应答的抗原或抗原组合物，这种抗原或抗原组合物来源于HIV-1(例如tat、nef、gp120或gp160)、人疱疹病毒，例如gD或其衍生物，或即时早期蛋白，例如来源于HSV1或HSV2的ICP27、巨细胞病毒(特别是人的，例如gB或其衍生物)、爱泼斯坦-巴尔病毒(例如gp350或其衍生物)、水痘-带状疱疹病毒(例如gpI、II和IE63)、或来源于肝炎的病毒，例如乙型肝炎病毒(例如乙型肝炎表面抗原或其衍生物)、甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、或来源于其他病毒的病原体，例如副黏病毒、呼吸道合胞病毒(例如F和G蛋白或其衍生物)、副流感病毒、麻疹病毒、流行性腮腺炎病毒、人乳头状瘤病毒(例如HPV6、11、16、18、…)、黄病毒(例如黄热病毒、登革热病毒、蜱属(Tick-borne)脑炎病毒、日本脑炎病毒)或流感病毒(全活或失活的病毒、断裂的流感病毒、在蛋中生长的或MDCK细胞、或Vero细胞或完整的流感病毒体(如R.Gluck，在Vaccine，1992，10，915-920中所述)，或其纯化或重组的蛋白，例如HA、NP、NA或M蛋白、或它们的组合物)；或来源于细菌的病源体，例如奈瑟氏球菌属，包括淋病奈瑟氏球菌、脑膜炎奈瑟氏球菌(例如荚膜多糖及其结合物、运铁结合蛋白、乳铁传递结合蛋白、PiIC、粘附素)；化脓产球菌(例如M蛋白或其片段、C5A蛋白酶、脂磷壁酸)、无乳链球菌、链球菌的变种；杜氏嗜血菌；莫拉氏菌属，包括粘膜炎莫拉氏菌，亦称为粘膜炎布兰汉氏球菌(例如高和低分子量的粘附素和透明质酸酶)；博德特氏菌属，包括百日咳博德特氏菌(例如百日咳杆菌粘附素、百日咳杆菌毒素或其衍生物、丝状的血细胞凝集素、腺苷酸环化酶、丝束蛋白)、-->副百日咳博德特氏菌、支气管炎博德特氏菌；分枝杆菌属，包括结合分枝杆菌(例如ESAT6、抗原85A、-B或C)、牛分枝杆菌、麻风分枝杆菌、鸟分枝杆菌、副结核分枝杆菌、耻垢分枝杆菌；军团菌属，包括侵肺军团菌；埃希氏菌属，包括大肠杆菌(例如定居因子、不耐热毒素或其衍生物、热稳定毒素或其衍生物)、肠出血本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种口服固体剂型疫苗组合物，该组合物含有抗原和适合赋形剂，其中该固体剂型疫苗为迅速溶解蛋糕的形式。

【技术特征摘要】
GB 2000-8-15 0020089.911.一种口服固体剂型疫苗组合物，该组合物含有抗原和适合赋形剂，其中该固体剂型疫苗为迅速溶解蛋糕的形式。2.权利要求1所述的口服固体剂型疫苗组合物，该组合物含有葡聚糖。3.权利要求1所述的口服固体剂型疫苗组合物，该组合物含有减毒的活细菌或病毒疫苗。4.权利要求1-3中任何一项所述的口服固体剂型疫苗组合物，其中迅速溶解的蛋糕是通过液体疫苗组合物的升华而形成。5.权利要求1-3中任何一项所述的口服固体剂型疫苗组合物，其中的疫苗组合物含有抗酸剂。6.权利要求5所述的口服固体剂型疫苗组合物，其中的抗酸剂选自氢氧化铝或碳酸钙或氢氧化镁。7.权利要求6所述的口服固体剂型疫苗组合物，其中的抗酸剂是氢氧化铝和氢氧化镁的组合。8.权利要求1-7中任何一项所述的口服固体剂型疫苗组合物，其中的疫苗组合物含有粘结剂。9.权利要求8所述的口服固体剂型疫苗组合物，其中的粘结剂是葡聚糖。10.权利要求1-9中任何一项所述的口服固体剂型疫苗组合物，其中的疫苗制剂含有生成稳定的玻璃状物的多羟基化合物。11.权利要求10所述的口服固体剂型疫苗组合物，其中生成稳定的玻璃状物的多羟基化合物选自海藻糖、蔗糖、乳糖、果糖、半乳糖、甘露糖、麦芽酮糖、异麦芽酮糖和乳酮糖、麦芽糖、或葡萄糖和前面提及的糖的醇类，例如甘露糖醇、...

【专利技术属性】
技术研发人员：V范德维尔德，
申请(专利权)人：葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]