可经粘膜和经皮给予的抗原药物媒介物、使用该媒介物的粘膜免疫的诱导方法、粘膜疫苗和技术

技术编号:411520 阅读:221 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术涉及优先而且有选择地产生抗原特异的分泌型IgA抗体、发挥诱导局部免疫或粘膜免疫功能的抗原药物媒介物(AD媒介物)、以及使用该AD媒介物的粘膜免疫的诱导方法、粘膜疫苗、变态反应的预防和治疗剂。以及使用上述媒介物的经粘膜和经皮DDS。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及到可经粘膜和经皮给予的抗原药物媒介物,更详细讲,涉及到以在所期望的抗原和药物中使用该媒介物为特征的使抗原特异的分泌型免疫球蛋白A优先而且有效地、特别是有选择地产生的粘膜免疫的诱导方法、粘膜疫苗、变态反应的预防和治疗、以及药物释放系统(Drug Delivery System)。
技术介绍
已知在以往的灭活疫苗和类毒素等中存在如下缺点(1)在自然感染部位缺乏感染预防与疫苗接种部位是皮下、肌肉内等部位相反,细菌和病毒等自然感染部位却是例如鼻腔、呼吸道、肠道等粘膜,与上述接种部位不同。有望通过切合自然感染的实际状态的接种部位防御感染、特别是通过经由粘膜给予疫苗在粘膜实现防御感染。(2)低的粘膜免疫性在接种疫苗者中,血中主要产生免疫球蛋白G(以下略记为“IgG”或“IgG抗体”),诱导体液免疫。然而,担负粘膜免疫的免疫球蛋白A(以下略记为“IgA”或“IgA抗体”)几乎不产生,不能期待粘膜免疫的建立。而IgA抗体的必要性和有效性如下IgA抗体担负经由飞沫和空气对鼻腔、呼吸道等呼吸器官感染的防御,以及在经口对肠道感染的门户的粘膜中的感染防御、即粘膜免疫,在临床免疫上起着极其重要的作用。另外IgG抗体对抗原的特异性高、感染防御谱窄,对于抗原变异的病原体的感染防御几乎无效,与IgG抗体相反,IgA抗体由于具有交叉免疫性、即交叉中和活性,比IgG感染防御谱的幅度宽,还能防御变异抗原的感染。(3)追加接种的必要性和重复费用由于仅初次免疫的一次接种产生的IgG抗体低,不能期望有确实的效果,所以根据一次接种后的IgG抗体保存状况,有必要通过一次以上的追加接种、即所谓的促升接种提高血中IgG抗体效价。因此,在反复消耗经费和劳力后,在具有促升接种机会的高龄者、成人和学童中看到了效果,但在容易失去这样机会的低年龄、特别是2岁以下的婴幼儿中偶尔看到没有效果的个案。关于以上现象,如果换句话说,现有的灭活疫苗和类毒素等在被接种者中主要诱导血中IgG抗体的产生,具有提高体液免疫的作用效果,其有效性已被确认。然而,由于IgA抗体产生或粘膜免疫的诱导能力低,所以在充分防御自然感染的功能和效果上存在局限。根据这样的现状,为了消除现有疫苗的缺点,目前从各种各样的侧面进行了很多尝试。例如,疫苗抗原质的或量的改良、取代灭活疫苗试做活疫苗、新的接种部位和粘膜疫苗等开发、引起体液免疫的高进和持续的佐剂的筛选、粘膜免疫佐剂的开发中特定的试行等等。然而安全而有效的粘膜疫苗的开发还没有完成。以下,就粘膜疫苗的开发进行说明。(1)增加疫苗抗原的量增加皮下或肌肉内接种的疫苗抗原的量,进行使分泌到粘膜的IgG和IgA抗体量增加的尝试。例如,尝试在现有的灭活流感疫苗中添加混合该病毒膜蛋白神经氨酸苷酶,使抗体产量增加,或添加混合作为佐剂的MF59的方法等。然而,尝试中出现了产生疼痛、副反应增强等不妥当的现象。(2)经鼻给予型疫苗为了使用认为最有效的IgA抗体防御感染,尝试了经鼻直接接种液体状的断裂抗原的方法,但需要指出的是IgA产量低。因此为了提高IgA抗体产生能力,进行了在断裂抗原中添加混合作为佐剂的大肠菌易热活毒素或霍乱毒素,提高粘膜免疫应答,即IgA抗体产生能力的尝试,但由于现状是作为佐剂的毒素的安全性没有保证,所以中止了治疗检验,没有达到实用化。(3)使用可鼻腔内接种的低温驯化株的活疫苗虽然将增殖的最适温度是25℃,而在39℃几乎不增殖的低温驯化流感病毒株接种在鼻腔内的方法已经实用化,但低温驯化亲本株的减毒的机理并不清楚,不能否定毒性恢复的危险性。另外,由于疫苗的有效成分为活的病毒,所以向细胞内的侵入力强,对于初期免疫非常好,但由于轻度的流感症状时有发生,发现存在着对于一旦感染流感就容易重症化的高危病人和高龄者等不能使用等缺点。(4)其它疫苗虽然以痘苗病毒作为病毒载体的载体疫苗和通过逆向遗传学做成减毒活疫苗、以及作为有效成分使用DNA或cDNA本身的DNA疫苗等的开发正在进行实验,但还没有达到实用化。以下就免疫佐剂的开发进行说明。(1)免疫佐剂免疫佐剂是具有强化和抑制免疫应答等调节活性的物质的总称,大致分为以抗原在被接种体内缓释和贮留等为目的的与给予方式有关的物质和用于谋求使免疫应答高进和抑制等两类物质。这两类物质中,前者作为以给予方式为目的的佐剂,例如使用磷酸铝、明矾等的疫苗和类毒素已实用化。然而,后者以谋求强化·高进免疫应答为目的的佐剂的实用化还是未知数。例如,来自细菌的BCG活菌、BCG-CWS、内毒素、葡聚糖等、合成的MDP、左旋咪唑、聚I-聚C、乌苯美司等以及细胞因子类的干扰素、TNF、CSF等虽已众所周知,但由于关节炎、类风湿性关节炎、高γ球蛋白血症、贫血等的佐剂病因效果不理想等理由,认为对于这些制剂等的实用化必须要有安全性和有效性的保证。另外,为了谋求进一步强化体液免疫的诱导,作为佐剂使用来自高等动物的肺表面活性剂·蛋白质的技术(专利文献1)虽已众所周知,但其实用化还是未知数。(2)粘膜免疫用佐剂的开发已开发了例如百日咳毒素B寡聚物(专利文献2)、霍乱毒素(专利文献3)、大肠菌的易热性肠毒素B亚基LTB(专利文献4)、淀粉粒子(专利文献5)、肠毒素B链蛋白质CTB(专利文献6)、Vero细胞毒素1的B亚基(专利文献7)、寡核苷酸(专利文献8)、白介素12(非专利文献1)等各种各样的佐剂,但还没有达到实用化。如上所述,对于由接种到皮下和肌肉内等的现有疫苗转换为在作为病毒的自然感染部位(root)的粘膜中诱导IgA抗体产生的粘膜疫苗的必要性已被广泛而且深刻地认识到了。特别是作为21世纪的次世代疫苗,全世界都期待着诱导IgA抗体产生、局部免疫或粘膜免疫的所谓粘膜疫苗的开发和实用化,但还没有实现。认为其的理由在于为了将诱导IgA抗体产生、局部免疫乃至粘膜免疫的功能赋予疫苗的安全而且有效的佐剂还没有特定和确立。专利文献1特表2002-521460号公报专利文献2特开平3-135923号公报专利文献3特表平10-500102号公报专利文献4特表2001-523729号公报专利文献5特表2002-50452号公报专利文献6特开2003-116385号公报专利文献7特开2003-50452号公报专利文献8PCT公表WO 00/20039号小册子非专利文献1Infection and Immunity、第71卷、4780-4788页、2003年非专利文献2Journal of neonatal Nursing、第10卷、2-11页、2004年非专利文献3Biology of the Neonate、第74卷(suppl 1)、9-14页、1998年非专利文献4American Journal of Respiratory Cell andMolecular Biology、第24卷、452-458页、2001年
技术实现思路
本申请书课题如下。即赋予现有的灭活疫苗和类毒素等诱导IgA抗体产生、局部免疫或粘膜免疫的功能。为此目的的安全而且有效的技术的开发。从现有体液免疫疫苗向安全而且有效的粘膜免疫疫苗的变换。还有变态反应的予防和治疗、以及经由粘膜和皮肤给予而且输送药物的经粘膜·经皮药物释放系统(以下略记为“DDS”)的确立。作为上述课题的解决本文档来自技高网
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【技术保护点】
抗原药物媒介物,该媒介物是包含肺表面活性剂蛋白B或从来自该蛋白B的多个片段选出的至少一个片段、肺表面活性剂蛋白C或从来自该蛋白C的多个片段选出的至少一个片段、以及至少一种脂质的复合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员:木户博水野大
申请(专利权)人:国立大学法人德岛大学
类型:发明
国别省市:JP[日本]

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