醋酸巴泽多昔芬固体分散剂型制造技术

本发明专利技术涉及醋酸巴泽多昔芬的固体分散体，包含该固体分散体的组合物，其制备，及其应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及选择性雌激素受体调节剂1--2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚醋酸(醋酸巴泽多昔芬，bazedoxifene acetate)的固体分散体及其组合物。
技术介绍
具有下面显示的化学式的醋酸巴泽多昔芬(1--2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚醋酸)， 属于一类通常被称为选择性雌激素受体调节剂(SERMs)的药物。与它的分类一致，巴泽多昔芬对雌激素受体(ER)有亲和力，但也显示出了组织选择性雌激素效果。例如，醋酸巴泽多昔芬在子宫兴奋临床前模型中只表现出了一点点或没有表现出子宫兴奋反应。相反，醋酸巴泽多昔芬在骨质减少的卵巢切除大鼠模型中，在防止骨损失和降低胆固醇方面表现出了雌激素激动剂样作用。在MCF-7细胞系(人乳腺癌细胞系)中，醋酸巴泽多昔芬作为雌激素拮抗剂起作用。这些数据证明了醋酸巴泽多昔芬对于骨和心血管脂质参数是雌激素的，而对子宫和乳房组织则是抗雌激素的，因此，对于治疗雌激素受体参与其中的许多不同疾病或疾病样状态有潜在的可能性。美国专利5,998,402和6,479,535报道了醋酸巴泽多昔芬的制备。在普通文献中也已经发表了醋酸巴泽多昔芬的合成制备。参见例如Miller等人，J Med.Chem.，2001，44，1654-1657。在普通文献中也已经发表了对该药物生物活性的进一步描述(例如Miller等人，Drugs of the Future，2002，27(2)，117-121)。醋酸巴泽多昔芬的剂型还报道在美国专利申请公开号第2002/0031548A1中。由于一直不断地在寻找具有例如改进生物利用度的药物剂型，因此对于现有药物分子的新剂型也有着持续的需求。本文所述的醋酸巴泽多昔芬的固体分散体和包含该固体分散体的组合物有助于符合这些需求和其它需求。专利技术概述在一些实施方案中，本专利技术提供了包含分散在分散剂中的醋酸巴泽多昔芬的固体分散体。在一些实施方案中，本专利技术提供了包含本文所述固体分散体和可药用的载体的组合物。在一些实施方案中，本专利技术提供了包含本文所述固体分散体的剂型。在一些实施方案中，本专利技术提供了制备本文所述固体分散体的方法，包括a)在溶液中混合醋酸巴泽多昔芬和分散剂；和b)除去溶剂生成固体分散体。在一些实施方案中，本专利技术提供了制备本文所述固体分散体的方法，包括a)将醋酸巴泽多昔芬与熔融分散剂混合形成液体混合物；和b)使液体混合物凝固形成固体分散体。在一些实施方案中，本专利技术提供了治疗哺乳动物与雌激素缺乏或雌激素过量相关的疾病或症状的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的固体分散体。在一些实施方案中，本专利技术提供了治疗哺乳动物与子宫内膜组织增殖或发育异常相关的疾病或病症的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的固体分散体。在一些实施方案中，本专利技术提供了降低哺乳动物胆固醇的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的固体分散体。在一些实施方案中，本专利技术提供了抑制哺乳动物骨损失的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的固体分散体。在一些实施方案中，本专利技术提供了治疗哺乳动物乳腺癌的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的固体分散体。在一些实施方案中，本专利技术提供了治疗绝经后妇女一种或多种血管收缩障碍的方法，包括给绝经后妇女施用治疗有效量的本文所述的固体分散体。本专利技术进一步提供了用于治疗的本专利技术的固体分散体。本专利技术进一步提供了本专利技术的固体分散体在制备药物中的应用。附图的简要描述附图说明图1显示的是比较醋酸巴泽多昔芬的结晶固体和实施例3的PVP固体分散体的溶解速率的曲线图。图2显示的是比较醋酸巴泽多昔芬的含分散体的剂型和含实施例4的非分散体的剂型对于狗的生物利用度的曲线图。详细描述本专利技术尤其提供了在溶解度和生物利用度等方面具有改进性质的醋酸巴泽多昔芬(BZA)的固体分散体及其组合物。本专利技术的固体分散体与例如晶体BZA或微晶BZA相比，具有提高的溶解度和生物利用度。与固体BZA分散体相关的提高的生物利用度具有很多优点，包括能以较低剂量给药，从而减少了发生不良副作用的机会，并且减少了患者的差异性。本专利技术组合物包含例如分散在分散剂中的BZA。在一些实施方案中，BZA与分散剂的重量比是约1∶99至约99∶1。在一些实施方案中，BZA与分散剂的重量比是约1∶99至约75∶25，或约1∶99至约60∶40。在进一步的实施方案中，BZA与分散剂的重量比是约1∶99至约15∶85；约1∶99至约10∶90；或约1∶99至约5∶95。在进一步的实施方案中，BZA与分散剂的重量比是约5∶95。在进一步的实施方案中，BZA与分散剂的重量比是约25∶75至约75∶25，约40∶60至约60∶40，或约1∶1。在一些实施方案中，BZA与分散剂的重量比是约1∶1。本文所用的″分散剂″指的是用作醋酸巴泽多昔芬分子/颗粒的分散介质的任何物质或物质的混合物。分散剂通常由基本上不干扰BZA药学作用的可药用的物质组成。措词″可药用的″用在本文中指的是，在医学判断范围内，适用于与人类和动物组织接触而不引起过度毒性、刺激、过敏反应、或其它问题或并发症的，与合理的利益/危险比率相当的那些物质。在一些实施方案中，分散剂在室温(例如约22℃)下是固体。在进一步的实施方案中，分散剂在约30到100℃温度范围内熔化。在进一步的实施方案中，分散剂在有机溶剂中能溶解。适当的分散剂的非限制性实例包括聚合物，例如纤维素(例如羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素)；透明质酸盐；藻酸盐；多糖，杂多糖(果胶)；泊洛沙姆；保丽视明(poloxamines)；乙烯醋酸乙烯酯；聚乙二醇；葡聚糖；聚乙烯吡咯烷酮；壳聚糖；聚乙烯醇；丙二醇；聚乙酸乙烯酯；磷脂酰胆碱(卵磷脂)；饱和的植物脂肪酸三甘油酯(miglyols)；聚乳酸；聚羟丁酸；其两种或多种的混合物，其共聚物，其衍生物，等等。分散剂的进一步的实例包括共聚物系统，例如聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)、聚乙二醇-聚羟丁酸(PEG-PHB)、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯醇(PVP-PVA)，和衍生的共聚物，例如N-乙烯基嘌呤(或嘧啶)衍生物和N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物。在一些实施方案中，分散剂包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或其衍生物。PVP是与多种物质形成复合物的聚酰胺，并且被认为是化学和生理学惰性的。适当的PVP的实例包括平均分子量约10,000到约50,000的聚乙烯吡咯烷酮。在一些实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮具有约10,000到约20,000的平均分子量。在进一步的实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮具有约15,000到约20,000的分子量。适当的PVP的实例是PVP K-17(PLASDONEpovidone，ISP Technologies，Ltd.)。在一些实施方案中，分散剂基本上由PVP或其衍生物组成。在一些实施方案中，分散剂包含通常被称为泊洛沙姆的乙烯和丙二醇的嵌段共聚物。一些适当的泊洛沙姆的实例包括泊洛沙姆188(LUTROL F 68，BASF)和泊洛沙姆407(LUTROL F 127，BASF)等。在一些实施方案中，分散剂是泊洛沙姆188。在一些实施方案中，分散剂包含聚乙二醇(PEG)。适当的P本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含分散在分散剂中的醋酸巴泽多昔芬的固体分散体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：SM沙，KA阿利，CL奥夫斯拉格，MB法滋，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[]