本发明专利技术涉及一种降血压药ＡＩＩＲＡ中间体２－腈基４’－甲基联苯的制备方法。它需要解决的技术问题是提供提一个能提高产率及产品质量，符合工业生产的制备方法。本发明专利技术以水杨醛为原料，经亚胺醚制备、葛林纳反应和氰基制备连续的三步骤，即可制得高纯度之产品ＣＭＢＰ，并具有反应步骤少，反应条件易控制，操作简便，起始原料价格低廉且容易获得之优点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种降血压药AIIRA中间体2-腈基4，-甲基联苯(CMBP)的 新制备方法，CMBP的结构式如下所示、》~~、 ^~CH3 ( 1 )
技术介绍
AIIRA是Angiotensin- II Receptor Antagonist的縮写，该系列上市降血压 药有Losartan， Valsartan， Irbesartan， Candesartan， Telmisartan等，由于其干 咳的副作用远小于ACE inhibitor,在市场上扮演一重要角色。此系列AIIRA 降血压药拥有一共同中间体2-腈基4，-甲基联苯CMBP(2-^yano-4，-methyl-bi2henyl)即化合物(I )，文献中有关此中间体CMBP制 备有下列方法(一)J.Med.Chem. 1991 ,Vol.34,No.8.p2525以邻一甲氧基苯甲酸为起始原料，经氯化后与2-甲基-2-氨基丙醇行縮合 反应，再与氯化亚砜(SOCl2)制得噁唑啉化合物，尔后经葛林纳(Grignard) 反应制备成biphenyl化合物，经POCl3比啶条件下即制得CMBP，如下方程 序所示 H3、 CNC二) J.Med.Chem. 1991 ，Vol.34,No.9.p2919利用对一溴甲苯为起始原料，在t-BuLi及-78'C下与ZnCl2反应，最后加 入邻一溴苯甲腈与Ni (PPh3) 2Cl2制得CMBP，此条件温度不利于工业生产， 另外所使用试剂亦较昂贵，不符合生产成本，如下所示CH3、Br1. t-BuLi/-78。C ; ZnCI22. Br-^ /Ni (PPh3) 2CI2NC(I )(三)EP0470795利用4-甲基苯基硼酸与2 -溴苯腈在催化剂下Pd(PPh3)4下反应可制得 CMBP，如下所示CH3 Br[ (C6H5) 3j4PdB(OH)2 (四)EP0566468利用邻氯苯腈为起始原料与对溴甲苯的格林纳试齐U，在MnC12， Pd(PPh3)4 的催化剂下可制得CMBP，如下所示利用有机金属催化在操作上及成本考量均不利于工业上之生产。
技术实现思路
本专利技术需要解决的技术问题是寻求一条能提高产率及产品质量，符合工 业生产的2-腈基4'-甲基联苯的制备方法。本专利技术的降血压药AIIRA中间体2-腈基4'-甲基联苯的制备方法,其特征 在于以水杨醛为原料，经亚胺醚制备、葛林纳反应和氰基制备连续的三步骤:(III)具体为1) 亚胺醚之制备——由原料水杨醛与一定量的硫酸二甲酯在一定量的有 机碱或无机碱的存在下，在反应溶剂中充分反应，加入一级胺，即得到化合 物(II) N-(2-甲氧基苯基)次甲基甲胺；所述的有机碱为醇钠、三乙胺、三丙基胺或三正丁胺；无机碱为NaOH、 KOH、 Ba (OH) 2、 Mg (OH) 2、 Ca (OH) 2、 KHC03、 K2C03、 Na2CO^ Cs2C03;所述的反应溶剂为DMF、 DMSO、乙酸乙酯、乙腈、二氧六环、丙酮、 水、CH2C12、 CHC13、 C1CH2CH2C1中的一种，或者为以下三种混合剂之一-醇水=1~9或9 1;乙腈水=1 9或9~1; THF:水=1~9或9~1;所述的一级胺为甲胺、乙胺、正丙胺、正丁胺或苯乙胺。该步骤将醛基与羟基(OH) —步骤完成亚胺及甲醚的制备，即水杨醛与硫酸二甲酯在碱性试剂及适合的溶剂下可制备出醚化合物，再经由一级胺的反应即获得N- (2-甲氧基苯基)次甲基甲胺，即化合物(11)。2) 葛林纳反应——化合物(II) N-(2-甲氧基苯基)次甲基甲胺随即与有机 金属反应，在有机溶剂中,在80 20(TC温度下充分反应，并加有机酸或无机酸水 解后可得化合物(III) 4'-甲基-2-联苯甲醛；所执行的温度范围为一50 10(TC;所述的有机金属为镁或为锂；所述的有机溶剂为乙醚、THF、 二甲氧基甲垸或甲苯； 所述的水解用的有机酸为甲酸、乙酸或丙酸，无机酸为盐酸、硫酸或磷酸， 有机酸或无机酸的浓度为1 10摩尔浓度。步骤2)对一溴甲苯与金属形成有机金属再与化合物(II)进行反应，并 在有机溶剂中进行随后水解可制备得4'-甲基-2-联苯甲醛即化合物(III)3)氰基制备——化合物(III) 4'-甲基-2-联苯甲醛最后在有机酸中，加入 有机酸钠盐及氢氧基氨盐的混合物于80 20(TC温度下充分反应即可制得All RA中间体CMBP产品2-腈基4'-甲基联苯；所采用的机酸为甲酸、乙酸或丙酸；所采用的有机酸钠盐为甲酸钠或乙酸钠；所采用的氢氧基氨盐，为氢氧基氨硫酸或氢氧基氨盐酸。作为优选，步骤l)的反应温度为1~200°C，反应时间为1 10小时，其 水杨醛与硫酸二甲酯摩尔比例为1: 1~2摩尔；步骤2)的反应时间为1 10 小时，其摩尔比为化合物(II) N-(2-甲氧基苯基)次甲基甲胺有机金属=1: 1 2;步骤3)的反应时间为1~10小时，其摩尔比化合物(III) 4，-甲基-2-联 苯甲醛有机酸有机酸钠盐氢氧基氨盐=1: 1~2: 0.4~1: 0.4~1 。本专利技术的特点有起始原料价廉易获得，反应步骤少，反应条件温和且操作方便，产品容易经由简单的纯化即可获得高纯度的CMBP，而且三步骤回收率高，很利于工业界生产放大，具有很好的经济价值。 具体实施例下面通过实施例进一步说明本专利技术，但不作任何限制。 实施例1l)亚胺醚之制备，化合物(II)取K2CO3(102g,0.74mol)溶解于150ml水及300ml CH3CN，并于常温下加 入水杨醛(60g:52ml，0.492mo1)，最后将Me2SO4(80 g =60 ml ， 0.63mol)溶于 90mlCH3CN，在常温下缓慢加至上述溶液中，并于室温下反应2小时反应结 束后，加入300ml水及300ml乙酸乙酯萃取，水层再以300ml乙酸乙酯萃取， 合并有机层，以300ml水洗一次，取出微黄色澄清有机层，将60ml 40% CH3NH2于常温下慢慢加入其中，并于室温下反应1小时加入660ml水终止反 应，萃取，分层，水层再以660ml乙酸乙酯萃取，合并有机层，以660ml饱 和食盐水洗一次，取出有机层，以70gMgSO4干燥，过滤，浓缩后抽干16小时，可得化合物HI), 66.7g(9P/。)的黄色液体；其核磁共振检测结果为iHNMR(CDCl3):3.43(3H,s),3.78(3H，s)，6.82(lH,d，J:8.5Hz),6.89(lH,t,J:7.5Hz)，7.28(lH，t,J=7.5Hz)， 7.82(lH,d,J=8.5Hz)， 8.63(1H，s)。2) 葛林纳反应，化合物(III)取Mg(18.9g， 0.75 mol悬浮于520 ml THF中，将4-Bromotoluene(109 g二78.4ml，0.637mol)溶于78mlTHF，并于常温下缓慢加至上述溶液中，尔后 移至65°。反应2小时将化合物(II ) (66.7 g ，0.448 mol)溶于66 ml THF中，并 于65'C缓慢加至步骤(1)中，并反应l小时反应完后，降至室温，加入660ml 乙酸乙酯及200 ml水，再将285 ml 3NHC1缓慢加本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种降血压药ＡⅡＲＡ中间体２－腈基４’－甲基联苯的制备方法，其特征在于以水杨醛为原料，经亚胺醚制备、葛林纳反应和氰基制备连续的三步骤： ＊＊＊ 具体为： １）亚胺醚之制备－－由原料水杨醛与一定量的硫酸二甲酯在一定量的有机碱 或无机碱的存在下，在反应溶剂中充分反应，加入一级胺，即得到化合物（Ⅱ）Ｎ－（２－甲氧基苯基）次甲基甲胺； 所述的有机碱为醇钠、三乙胺、三丙基胺或三正丁胺；无机碱为ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｂａ（ＯＨ）↓［２］、Ｍｇ（ＯＨ）↓［２］、Ｃａ（ＯＨ ）↓［２］、ＫＨＣＯ↓［３］、Ｋ↓［２］ＣＯ↓［３］、Ｎａ↓［２］ＣＯ↓［３］或Ｃｓ↓［２］ＣＯ↓［３］； 所述的反应溶剂为ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、乙酸乙酯、乙腈、二氧六环、丙酮、水、ＣＨ↓［２］Ｃｌ↓［２］、ＣＨＣｌ↓［３］、ＣｌＣＨ↓［ ２］ＣＨ↓［２］Ｃｌ中的一种，或者为以下三种混合剂之一－－醇∶水＝１～９或９～１；乙腈∶水＝１～９或９～１；ＴＨＦ∶水＝１～９或９～１； 所述的一级胺为甲胺、乙胺、正丙胺、正丁胺或苯乙胺； ２）葛林纳反应－化合物（Ⅱ）Ｎ－（２－甲 氧基苯基）次甲基甲胺随即与有机金属反应，在有机溶剂中，在８０～２００℃温度下充分反应，并加有机酸或无机酸水解后可得化合物（Ⅲ）４’－甲基－２－联苯甲醛；所执行的温度范围为－５０～１００℃； 所述的有机金属为镁或为锂； 所述的有机 溶剂为乙醚、ＴＨＦ、二甲氧基甲烷或甲苯； 所述的水解用的有机酸为甲酸、乙酸或丙酸，无机酸为盐酸、硫酸或磷酸，有机酸或无机酸的浓度为１～１０摩尔浓度； ３）氰基制备－－化合物（Ⅲ）４’－甲基－２－联苯甲醛最后在有机酸中，加入有机酸 钠盐及氢氧基氨盐于８０～２００℃温度下充分反应即可制得ＡⅡＲＡ中间体ＣＭＢＰ产品２－腈基４’－甲基联苯； 所采用的机酸为甲酸、乙酸或丙酸； 所采用的有机酸钠盐为甲酸钠或乙酸钠； 所采用的氢氧基氨盐，为氢氧基氨硫酸或氢氧基氨 盐酸。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：施凯翔，王式跃，付涛，
申请(专利权)人：施凯翔，浙江海森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：71[中国|台湾]
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