一种制备头孢替安盐酸盐的方法及设备技术

本发明专利技术涉及一种头孢替安盐酸盐的制备方法及设备，包括：（１）将原料ＡＴＡ．ＨＣｌ加入溶剂后，滴入氯化剂，然后加入催化剂，于－１５～０℃反应２～４ｈ，反应结束后滤出ＡＴＣ．ＨＣｌ结晶；（２）将７－ＡＣＡ与ＤＭＭＴ混合于溶剂中，加入三氟化硼络合物，于０～６５℃反应１～２ｈ，反应结束后加水水解，加入抗氧化剂，然后滴碱，降温搅拌，得到７－ＡＣＭＴ氟硼酸盐；（３）将７－ＡＣＭＴ加碱溶于含水溶剂中，加入ＡＴＣ．ＨＣｌ进行酰化反应，于－３０～－１０℃反应１～２ｈ，反应结束后分出有机相，在水相中加入浓盐酸，加入亲水溶剂，析出头孢替安盐酸盐结晶。该制备方法具有收率达８７．６％，成本低，产品纯度达９９．９％，适用于工业化生产等优点。

Method and apparatus for preparing ceftazidime hydrochloride

The invention relates to a method and device for including cephalosporins, preparation of an hydrochloride: (1) ATA.HCl material added with solvent, and then drops into the chlorinating agent, catalyst, to 15 to 0 DEG C for 2 ~ 4h, after the reaction to filter out the crystallization of ATC.HCl; (2) 7 - and ACA DMMT in the mixed solvent, adding three boron fluoride complexes, to 0 to 65 DEG C for 1 ~ 2H, after the reaction with water hydrolysis, antioxidant, and dripping alkali, cooling stirring, 7 ACMT fluoroborates; (3) 7 - ACMT with alkali soluble in aqueous solvent, adding ATC.HCl acylation reaction in 30 ~ of-10 DEG C 1 ~ 2H after the end of the reaction, then the organic phase, adding hydrochloric acid in aqueous solution, adding In aqueous solution, precipitation of ceftazidime hydrochloride. The preparation method has the advantages that the yield is 87.6%, the cost is low, the purity of the product is up to 99.9%, and the utility model is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属抗生素药物的制备领域，特别是涉及一种制备头孢替安盐酸盐的方法及设备。
技术介绍
头孢替安盐酸盐是一个第二代注射用抗生素，临床使用其二盐酸盐(CefotiamDihydrochloride)与缓冲剂碳酸钠混粉制剂(商品名Pansporin)。本品对革兰氏阳性菌的作用与头孢唑啉相近，对大肠杆菌，克氏肺炎菌，奇异变形菌，嗜血杆菌有很强的抗菌作用。对拧檬酸杆菌，肠杆菌，吲哚阳性变形菌也有抗菌作用。头孢替安盐酸盐的合成路线均以7-氨基头孢霉垸酸(7-ACA)为原料，其3位与1-(2-二甲胺乙基)-1、 2、 3、 4——四氨唑-5-硫醇(DMMT)的硫醇健反应一般在碳酸氢钠或二氯磷酸(二氯磷酸酐)，三氯醋酸，三氟化硼等催化下即可合成7-ACMT。OCH，OCCH，noCOOH(7-ACA)CH2CH2(CH3CH，(DMMT)CH。S-COOHN-'N'NII,NCH2CH2N^CH3CH，(7-ACMT)其7位氨基引入2-氨基-4-噻唑乙酰基的酰化反应一般有以下几种方法方法一先与4-氯-3-氧代丁酰氯(COBC)进行酰胺化反应，后再与硫脲反应闭环。JP52083871报导了此方法，二步反应总的总收率为50-60%，反应产物还需与DMMT再反应方法最终合成头孢替安，由于COBC很不稳定，不易运输，因此该方法不适用于工业生产。NUNC0V-cJN2H<formula>formula see original document page 5</formula>方法二用氨基保护的ATA制备得ATC，再酰化7-ACMT制得带保护基的头孢替安， 最后用酸或酶脱去保护基得到头孢替安。USP441874报导了用ATA-2制得的ATC-2酰化 7-ACMT，所得产物用青霉素酰化酶脱保护基得到头孢替安的方法，用ATC-2合成头孢替 安二步反应的总收率为48-52%。 USP6787649报导了用ATA-1制备ATC-1，然后酰化 7-ACMT，所得产物用盐酸水解脱保护基制得头孢替安盐酸盐的方法，二步反应的总收率为 74%。<formula>formula see original document page 5</formula>二种方法比较表明，虽然方法二比方法一合理，但接保护基和脱保护基均增加了操作 步骤，降低了收率又提高了生产成本。第三，中国专利CN2007100368831公开了一种头孢替安盐酸盐的制备方法，该方法 以ATA为原料制备ATC.HCL晶体从而进一步合成头孢替安盐酸盐，在该过程中需要通入 氯化氢气体，因此对反应设备有很高的密闭要求，存在很大的安全隐患， 一旦设备出现问 题，就会对环境及操作人员造成相应的污染和危害，并且提高了生产成本。上述三种合成方法都存在着一定的缺陷，迄今为止还没有采用液体氯化剂制备头孢替 安盐酸盐的设备和方法。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种制备头孢替安盐酸盐的方法及设备，该制备方 法具有收率高达87.6%，成本低，产品纯度达99.9%，适用于工业化生产等优点；本专利技术 的化学反应方程式如下<formula>formula see original document page 6</formula>(头孢替安二盐酸盐)本专利技术的一种制备头孢替安盐酸盐的方法，包括(1)原料ATC.HC1的合成将原料ATA.HC1投料于密闭容器中，加入溶剂后，降温至-10 l(TC，向其中滴入氯 化剂，然后加入催化剂，于-15 0。C反应2 4h，反应结束后滤出ATC.HCl结晶；其中，ATA.HC1与溶剂的质量比为1: 5 8; ATA.HC1与氯化剂的摩尔比为1: 1~3;ATA.HCl与催化剂的摩尔比为1: 1~2;(2)原料7-ACMT的合成将7-ACA与DMMT按摩尔比1: 1 1.5混合于溶剂中，加入三氟化硼络合物，于0 65'C反应l 2h，反应结束后降温20-25'C加水水解，加入抗氧化剂，然后滴碱调节pH至2.5 3.0，降温10 15。C，搅拌养晶2 3h，过滤，洗涤，得到7-ACMT氟硼酸盐；其中，7-ACA与溶剂的质量比为1: 1.5 2.5;三氟化硼络合物与7-ACA的质量比3 5:1; 7-ACA与抗氧化剂的质量比为45-70: 1;(3)头孢替安盐酸盐的合成将上述7-ACMT加碱溶于含水溶剂中，加入ATC.HC1进行酰化反应，于-30 -10。C反应l 2h，反应结束后分出有机相，在水相中加入浓盐酸，加入亲水溶剂，析出头孢替安盐酸盐结晶；其中，7-ACMT与碱的的质量比为1.5 4: 1;碱与含水溶剂的质量比为1: 10~15;7-ACMT与ATC.HC1的质量比为1: 0.6 1. 5。所述步骤(1)中的密闭容器为搪玻璃反应罐；所述步骤(1)中的溶剂为二氯甲垸、三氯甲垸、四氯化碳、二氯乙烷等；所述步骤(1)中的氯化剂为二氯亚砜、五氯化磷、三氯氧磷、草酰氯等；所述步骤(1)中的催化剂为N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、甲酰胺等；所述步骤(2)中的溶剂为乙腈、二氯甲垸、乙酸乙酯等；所述步骤(2)中的三氟化硼络合物为三氟化硼乙腈、三氟化硼乙醚、三氟化硼二甲酯等；所述步骤(2)中的抗氧化剂为保险粉、焦亚硫酸钠、亚硫酸等；所述步骤(2)中的碱为氨水、碳酸氢钠、碳酸钠等；所述步骤(2)中的反应温度为30 35。C;所述步骤(3)中的含水溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂；其中，有机溶剂选自二氯甲垸、三氯甲垸、二氯乙烷、乙腈中一种或两种的混合物，有机溶剂与水的质量比为1~2.5:1;所述步骤(3)中的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺或三丁胺；所述步骤(3)中的亲水溶剂为乙醇、异丙醇或丙酮；所述步骤(3)中的反应温度为-25 -2(TC。本专利技术的一种制备头孢替安盐酸盐的设备，其结构为由反应罐，第一高位槽，第二 高位槽，溶剂管，真空管，罐口，放料管和电动搅拌器，第一高位槽，溶剂管，真空管， 第二高位槽依次于反应罐上方连接反应罐，所述罐口位于反应罐上部，所述电动搅拌器固 定于反应罐正上部且其搅拌端插入反应罐罐内，所述放料管连接于反应罐下部放料口。该反应罐为特殊材质的搪玻璃，该搪玻璃基体为低碳钢，釉料组成为60 70%SiO2 及添加的其他辅料如B203、 Al203、 Ti02、 Zr02、 ^05等，采用最高烧成温度低于870°C， 得到的耐酸碱搪玻璃面釉反应罐。反应溶剂(二氯甲烷)由管路直接真空抽入，固体原料 (ATA.HCI)从罐口加入，夹套降温后，通过高位槽加入氯化剂(二氯亚砜)，然后通过另 一高位槽加入催化剂(N，N-二甲基甲酰胺)，反应开始；反应结束后通过罐底放料罐放料 进入内衬聚四氟乙烯的晶体过滤器，抽滤得产品ATC.HCI。基于反应物料的酸性较强的性质，反应设备选用特殊材质的搪玻璃反应罐，该反应罐 具有极耐强酸强碱的特性，且符合反应较低反应温度条件的需求；终产品ATC.HC1也具有 强酸性，在过滤时采用聚四氟乙烯内衬的晶体过滤器过滤，该过滤器具有耐强酸、耐腐蚀 的特点，符合产品要求；而气体参与的合成反应，要求设备有很强的密闭性，否则一旦泄 露会产生很大的危险；通入气体的量不好本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备头孢替安盐酸盐的方法，包括：　（１）原料ＡＴＣ．ＨＣｌ的合成　将原料ＡＴＡ．ＨＣｌ投料于密闭容器中，加入溶剂后，降温至－１０～１０℃，向其中滴入氯化剂，然后加入催化剂，于－１５～０℃反应２～４ｈ，反应结束后滤出ＡＴＣ．Ｈ Ｃｌ结晶；　其中，ＡＴＡ．ＨＣｌ与溶剂的质量比为１∶５～８；ＡＴＡ．ＨＣｌ与氯化剂的摩尔比为１∶１～３；ＡＴＡ．ＨＣｌ与催化剂的摩尔比为１∶１～２；　（２）原料７－ＡＣＭＴ的合成　将７－ＡＣＡ与ＤＭＭＴ按摩尔比１∶１～１． ５混合于溶剂中，加入三氟化硼络合物，于０～６５℃反应１～２ｈ，反应结束后降温２０～２５℃加水水解，加入抗氧化剂，然后滴碱调节ｐＨ至２．５～３．０，降温１０～１５℃，搅拌养晶２～３ｈ，过滤，洗涤，得到７－ＡＣＭＴ氟硼酸盐；　其中，７－Ａ ＣＡ与溶剂的质量比为１∶１．５～２．５；三氟化硼络合物与７－ＡＣＡ的质量比３～５∶１；７－ＡＣＡ与抗氧化剂的质量比为４５～７０∶１；　（３）头孢替安盐酸盐的合成　将上述７－ＡＣＭＴ加碱溶于含水溶剂中，加入ＡＴＣ．ＨＣｌ进行酰化反 应，于－３０～－１０℃反应１～２ｈ，反应结束后分出有机相，在水相中加入浓盐酸，加入亲水溶剂，析出头孢替安盐酸盐结晶；　其中，７－ＡＣＭＴ与碱的的质量比为１．５～４∶１；碱与含水溶剂的质量比为１∶１０～１５；７－ＡＣＭＴ与ＡＴＣ．ＨＣｌ 的质量比为１∶０．６～１．５。...

【技术特征摘要】
1.一种制备头孢替安盐酸盐的方法，包括(1)原料ATC.HCl的合成将原料ATA.HCl投料于密闭容器中，加入溶剂后，降温至-10～10℃，向其中滴入氯化剂，然后加入催化剂，于-15～0℃反应2～4h，反应结束后滤出ATC.HCl结晶；其中，ATA.HCl与溶剂的质量比为1∶5～8；ATA.HCl与氯化剂的摩尔比为1∶1～3；ATA.HCl与催化剂的摩尔比为1∶1～2；(2)原料7-ACMT的合成将7-ACA与DMMT按摩尔比1∶1～1.5混合于溶剂中，加入三氟化硼络合物，于0～65℃反应1～2h，反应结束后降温20～25℃加水水解，加入抗氧化剂，然后滴碱调节pH至2.5～3.0，降温10～15℃，搅拌养晶2～3h，过滤，洗涤，得到7-ACMT氟硼酸盐；其中，7-ACA与溶剂的质量比为1∶1.5～2.5；三氟化硼络合物与7-ACA的质量比3～5∶1；7-ACA与抗氧化剂的质量比为45～70∶1；(3)头孢替安盐酸盐的合成将上述7-ACMT加碱溶于含水溶剂中，加入ATC.HCl进行酰化反应，于-30～-10℃反应1～2h，反应结束后分出有机相，在水相中加入浓盐酸，加入亲水溶剂，析出头孢替安盐酸盐结晶；其中，7-ACMT与碱的的质量比为1.5～4∶1；碱与含水溶剂的质量比为1∶10～15；7-ACMT与ATC.HCl的质量比为1∶0.6～1.5。2. 根据权利要求1所述的一种制备头孢替安盐酸盐的方法，其特征在于所述步骤(1) 中的密闭容器为搪玻璃反应罐。3. 根据权利要求1所述的一种制备头孢替安盐酸盐的方法，其特征在于所述步骤(1) 中的溶剂为二氯甲垸、三氯甲烷、四氯化碳或二氯乙垸；氯化剂为二氯亚砜、五氯...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵玉新，郭云波，黄宇红，王宝宇，赵飞，孙翠玲，张勇，刘雪松，
申请(专利权)人：哈药集团制药总厂，
类型：发明
国别省市：93[]