本发明专利技术公开了一种头孢替安的合成方法，以乙腈、7-氨基头孢烷酸和1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巯基-四氮唑为原料，反应制得7-氨基-3-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-四氮唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸二盐酸盐；该产物与纯化水和异丙醇反应后脱色得到7-氨基-3-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-四氮唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸盐酸盐；然后该化合物再经过反应加工得甲酰头孢替安；甲酰头孢替安再与异丙醇、纯化水、盐酸反应生成头孢替安粗品，最后经过二次精制得到头孢替安成品。本发明专利技术的优点在于：本发明专利技术制备的头孢替安色泽为白色粉末，收率高，达到33%，适合工业化生产应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成领域，具体是。
技术介绍
头孢替安，化学名为(61 ，71 )-7-_3--IH-四唑-5-基]硫代]甲基]-8-氧代-5-硫代-I-氮杂二环辛2-烯-2-羧酸，是第二代本合成头孢菌素。临床上主要是使用其二盐酸盐，用于治疗敏感菌所致的各种感染。目前，国内头孢替安产业化的研究报道很少。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供。为了解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案为，其特征在于包括以下反应步骤 (1)7-氨基-3-头孢烷酸二盐酸盐(I )的制备 室温下，在三口烧瓶中依次加入乙腈、7-氨基头孢烷酸和1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巯基-四氮唑，搅拌混合均匀，滴入BF3 ·乙腈，滴毕，在20-25°C下反应5小时，反应结束，再依次加入丙酮和浓盐酸，在20-25°C搅拌析晶30min，过滤，用丙酮洗涤，抽干，得化合物(I)湿品；权利要求1.，其特征在于包括以下反应步骤 (1)7-氨基-3-头孢烷酸二盐酸盐(I )的制备 室温下，在三口烧瓶中依次加入乙腈、7-氨基头孢烷酸和1-(2-二甲基氨基乙基)-1Η-5-巯基-四氮唑，搅拌混合均匀，滴入BF3 ·乙腈，滴毕，在20-25°C下反应5小时，反应结束，再依次加入丙酮和浓盐酸，在20-25°C搅拌析晶30min，过滤，用丙酮洗涤，抽干，得化合物(I)湿品；2.根据权利要求I所述的，其特征在于步骤(I)中所述乙腈、7-氨基头孢烷酸、I-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巯基-四氮唑、丙酮和浓盐酸质量比为4. 7 1 0. 69 10. 5 :0. 8。3.根据权利要求I所述的，其特征在于步骤(2)中所述纯化水、异丙醇、化合物(II)、活性炭的质量比为0. 47 7 1 0. 083。4.根据权利要求I所述的，其特征在于步骤(3)中所述二氯甲烷、化合物(II)的质量比8. I 1 ;三乙胺、2-甲酰氨基-噻唑基-4-乙酸、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷和氯化亚砜的质量比为1.67 1 5. 59 48. 4 :0. 94。5.根据权利要求I所述的，其特征在于步骤(4)中所述异丙醇、纯化水、盐酸、化合物(III)，活性碳、浓盐酸和晶种的质量比为I. 23 :0. 11 :0. 16 1 O.045 0. 019 0. 00036 。6.根据权利要求I所述的，其特征在于步骤(5)中所述头孢替安粗品、纯化水、活性炭、XAD-16树脂、连二亚硫酸钠、浓盐酸和晶种的质量比为I :2 O.02 :0. 02 :0. 02 :0. 38 :0. 001。7.根据权利要求I所述的，其特征在于步骤(6)中所述头孢替安一次精品、纯化水、活性炭、XAD-16树脂、亚硫酸氢钠、和晶种的质量比为I :3. 85 O.03 :0. 06 :0. 016 :0. 0012。全文摘要本专利技术公开了，以乙腈、7-氨基头孢烷酸和1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巯基-四氮唑为原料，反应制得7-氨基-3-头孢烷酸二盐酸盐；该产物与纯化水和异丙醇反应后脱色得到7-氨基-3-头孢烷酸盐酸盐；然后该化合物再经过反应加工得甲酰头孢替安；甲酰头孢替安再与异丙醇、纯化水、盐酸反应生成头孢替安粗品，最后经过二次精制得到头孢替安成品。本专利技术的优点在于本专利技术制备的头孢替安色泽为白色粉末，收率高，达到33%，适合工业化生产应用。文档编号C07D501/36GK102898441SQ20121038364公开日2013年1月30日 申请日期2012年10月11日 优先权日2012年10月11日专利技术者唐子安 申请人:南通康鑫药业有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种头孢替安的合成方法，其特征在于：包括以下反应步骤：（1）7？氨基？3？[1？(2？二甲基氨基乙基)？1H？四氮唑？5？基)硫甲基]头孢烷酸二盐酸盐（Ⅰ）的制备室温下，在三口烧瓶中依次加入乙腈、7？氨基头孢烷酸和1？(2？二甲基氨基乙基)？1H？5？巯基？四氮唑，搅拌混合均匀，滴入BF3·乙腈，滴毕，在20？25℃下反应5小时，反应结束，再依次加入丙酮和浓盐酸，在20？25℃搅拌析晶30min，过滤，用丙酮洗涤，抽干，得化合物（Ⅰ）湿品；？？？？？？？？？？？化合物（Ⅰ）？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？化合物（Ⅱ）化合物（Ⅲ）头孢替安（Ⅳ）（2）7？氨基？3？[1？(2？二甲基氨基乙基)？1H？四氮唑？5？基)硫甲基]头孢烷酸盐酸盐（Ⅱ）的制备室温下，在三口烧瓶中加入纯化水和异丙醇，搅拌下加入化合物（Ⅰ）湿品，溶解后加入活性炭，在30℃下脱色45min，双层滤纸过滤除活性炭，并用水洗涤，合并滤液，保持温度为25？30℃，用浓氨水调滤液pH值至2，并搅拌析晶1小时，过滤，用丙酮洗涤，抽干，在50℃下真空干燥得化合物（Ⅱ）；（3）甲酰头孢替安（Ⅲ）的制备室温下，于三口烧瓶中加入二氯甲烷，搅拌下加入化合物（Ⅱ），降温至5℃以下，滴加三乙胺，搅拌混合液至溶清，继续降温至？10℃，保温备用；室温下，于三口烧瓶中加入2？甲酰氨基？噻唑基？4？乙酸、N,N？二甲基乙酰胺，搅拌至固体完全溶解，加入二氯甲烷，并降温至？10℃以下，再加入氯化亚砜，加毕，在？10℃以下继续反应15min，反应结束后将反应液转入恒压滴液漏斗中，0℃以下滴入上述备用溶液中，滴毕，升温至5℃，保温反应30min，再升温至10℃，保温反应1小时，加入二氯甲烷，搅拌30min；10℃再加入二氯甲烷，继续搅拌30min，过滤，二氯甲烷洗涤，抽干得化合物（Ⅲ）湿品；（4）头孢替安（Ⅳ）的制备室温下，于三口烧瓶中依次加入异丙醇、纯化水、盐酸，加热至45℃，加入化合物（Ⅲ）湿品，加毕，搅拌溶清后计时反应1小时；加入活性碳，计时脱色45min，用双层滤纸过滤，滤液中加入丙酮，继续搅拌15min，搅拌下加入浓盐酸，再加丙酮至溶液浑浊，此时，加入0.05？g晶种，以20？r/min的速度搅拌30~40min，析出大量晶体时，降低搅拌速度至15？r/min，继续加入丙酮，加毕，搅拌养晶1小时，过滤，洗涤，滤饼在30℃下真空干燥得化合物（Ⅳ）粗品；（5）头孢替安的一次精制在装有上述头孢替安粗品的三口烧瓶中加入纯化水，25℃下搅拌至溶清，加入活性炭、XAD？16树脂、连二亚硫酸钠，计时脱色45min，双层滤纸过滤，水洗涤，滤液再用滤膜过滤，滤液降温至15℃以下，加入浓盐酸，再加丙酮至溶液浑浊，此时，加入0.03g晶种，以20r/min的速度搅拌30~40min，析出大量晶体时，降低搅拌速度至15？？r/min，继续加入丙酮，加毕，搅拌养晶1小时，过滤、洗涤、？30℃真空干燥得头孢替安一次精品；（6）头孢替安的二次精制在装有上述头孢替安一次精品的三口烧瓶中加入纯化水，25℃下搅拌至溶清，加入亚硫酸氢钠、EDTA，降温至15℃，滴加盐酸调节pH值<2，加入活性炭、XAD？16树脂，计时脱色30min，双层滤纸过滤，水洗涤，滤液再用滤膜过滤，滤液中加入丙酮至溶液浑浊，加入晶种，以20？r/min的速度搅拌30~40min，析出大量晶体时，降低搅拌速度至15？r/min，继续加入丙酮，加毕，搅拌养晶1小时，过滤、丙酮洗涤，滤饼30℃真空干燥得头孢替安成品。359530dest_path_image001.jpg,313710dest_path_image002.jpg,689984dest_path_image003.jpg,523948dest_path_image004.jpg...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：唐子安，
申请(专利权)人：南通康鑫药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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