新型S-DABO类HIV-1逆转录酶抑制剂的制备及其用途制造技术

本发明专利技术涉及以非核苷类ＨＩＶ－１逆转录酶抑制剂３，４－二氢－２－烷氧基－６－苄基－４－羰基嘧啶类（ＤＡＢＯ）和１－［（２－羟乙氧基）甲基］－６－苯硫基胸腺嘧啶（ＨＥＰＴ）为先导化合物，结合本课题组的研究结果，按照药物合理设计基本原理，将其各自结构和活性关系联系起来并融合在一个分子中，设计出一类新型Ｓ－ＤＡＢＯ化合物，见通式Ⅰ，式中各个基团的定义如权利要求书所述。本发明专利技术重点在嘧啶环Ｃ２、Ｃ４、Ｃ５位上，通过各种不同基团的修饰，所得到的新化合物的构象更有利于与ＨＩＶ－１逆转录酶结合，经过抗ＨＩＶ－１　ＲＴ的活性测试，发现具有较高活性，其中一化合物活性高于目前临床上使用的奈韦拉平２３倍，这类化合物很有可能成为潜在的新一类抗艾滋病的药物。

Preparation of novel S-DABO class HIV-1 reverse transcriptase inhibitors and uses thereof

The present invention relates to a non nucleoside reverse transcriptase inhibitor HIV 1 - 3, 4 - two H - 2 - alkoxy - 6 - benzyl - 4 - carbonyl pyrimidine (DABO), and 1 (2 hydroxy ethoxy methyl) - 6 - phenylthio thymine (HEPT) as the lead compound combined with the research results, the research group, according to the basic principle of rational drug design, will be its own structure and activity relationship linking and fusion in a molecule, designed a new kind of SDABO compounds of formula I see, the definition of each group are provided in the claim. The invention mainly in C2, C4, C5 pyrimidine ring position, by modifying the various groups, more new conformation of the resulting compounds to combine with HIV-1 reverse transcriptase activity against HIV-1 RT, after testing, found that one compound has higher activity and higher activity than the current clinical use of nevirapine 23 times. This class of compounds is likely to become a new class of anti AIDS drug potential.

【技术实现步骤摘要】
新型S-DABO类HIV-1逆转录酶抑制剂的制备及其用途
本申请涉及以非核苷类HIV-1 (人类免疫缺陷病毒-l)逆转录酶抑制剂3， 4-二氢-2-烷氧 基-6-苄基尿嘧啶类(DABO)和l-[(2-羟基乙氧)甲基]-6-苯硫基胸腺嘧啶类(HEPT)为先导 物，参照与该类化合物作用的HIV-1逆转录酶(HIV-1RT)底物构象，设计、合成了一系列 新型的S-DABO类化合物，并进行了生物活性测试。非核苷类HIV-l型逆转录酶抑制剂目前 已经发展到30多种结构各异的化合物，其中奈韦拉平(Neviapine)、地拉韦啶(Delavirdine) 及依非韦伦(Efavirenz) 3个化合物已经用于临床，还有多种非核苷类逆转录酶抑制剂 (NNRTIs)正处于临床试验阶段。其中DABO类化合物自1992年首次被发现以来，即成为 非核苷类HIV-1型逆转录酶抑制剂中一类重要的化合物，活性浓度已达皮摩尔级别，显示出 很好的发展前景。为进一步提高该类化合物的活性及选择性，降低化合物毒性及耐药性，本 专利技术人以硫尿嘧啶衍生物为基础，在嘧啶环2， C4, C5位上进行荦构改造，连接上具有不同 立体和电性效应的基团，得到了一系列新型的S-DABO类化合物，经活性测试显示出很好的 HIV-1逆转录酶抑制活性。本专利技术属于生物医药领域。
技术介绍
艾滋病又称获得性免疫缺陷综合征(AIDS),是由于感染人类免疫缺陷病毒(HIV)所 导致的以CD4+T淋巴细胞减少为特征的免疫衰竭，患者常于感染后10-15年因并发各种机会 性感染或恶性肿瘤而死亡。自1981年美国发现首例艾滋病患者以来，HIV病毒已在全球范围 内迅速蔓延，根据联合国艾滋病规划署和世界卫生组织的统计数据，截至2007年底，全球艾 滋病病毒感染人数已经达3320万(306O3610万)。自1995年我国首次发现艾滋病感染病例， 近年来感染人数增加迅速，根据国务院防治艾滋病工作委员会办公室、卫生部、联合国艾滋 病中国专题组2007年11月联合举行《中国艾滋病防治联合评估报告(2007年)》专题新闻 发布会发布的数据显示，目前我国艾滋病病毒感染人数已达70万(55万 85万)人，其中 艾滋病病人8.5万(8万 9万)人。这直接威胁着人类的生命和健康，成为当今最危险的流 行病之一。到目前为止，还没有能治愈艾滋病的药物，而且国内临床上所用的抗艾滋病药物 几乎全部是进口药，价格十分昂贵。因此，研发具有自主产权的高效低毒的价格便宜的抗HIV 药物是摆在我国政府和科学家面前的一个十分迫切和重要的课题。目前发现的HIV有HIV-1和HIV-2两种类型，其中，HIV-1是艾滋病的主要致病原。现 有的药物主要是针对HIV-1，按其作用机制分为五类核苷类逆转录酶抑制剂，非核苷类逆转录酶抑制剂，蛋白水解酶抑制剂，融合抑制剂及整合酶抑制剂。现在临床应用的这些药 物可以在一定程度上延缓病人病情的恶化，但不能彻底清除患者体内的病毒，大部分病人一 直生活在病毒低水平复制的状态中，长期用药患者易产生耐药性，而且一旦停止用药，病人 体内的病毒水平很快又恢复到甚至超过用药前的水平。同时这些药物在杀伤病毒的同时，也 破坏了身体内正常的生理机能，使病人产生很大的药物反应。且这些药物价格不菲，很多患 者没有能力负担。目前，抗病毒组合疗法(又称鸡尾酒疗法)是临床上较为有效的疗法。该 疗法是让病人同时服用作用于不同靶点的多种药物，主要为HIV-1逆转录酶抑制剂和蛋白水 解酶抑制剂，从而对病毒的复制产生更有效的抑制。其疗效明显优于单药处方，并能延缓药 物抗药性的产生。但它用药剂量大，药物与药物之间相互作用而产生的副作用往往使病人难 以忍受；更重要的是昂贵的价格使得病人特别是发展中国家的病人无法承担。在HIV的复制循环中，逆转录酶(RT)在完成RNA指导的DNA合成、RNA水解反应和DNA 指导的DNA合成过程中起着十分重要的作用，且为病毒所特有。因此，HIV逆转录酶是抗艾 滋病药物发展中的一个重要生物靶点。目前临床上所用药物中，主要为核苷类逆转录酶抑制 剂(NRTIs)和非核苷类逆转录酶抑制剂两类。核苷类逆转录酶抑制剂是合成DNA的天然底 物的衍生物，通过阻断病毒RNA的逆转录，即阻止病毒双链DNA形成，病毒失去复制的模板 而起作用。它们首先进入被感染的细胞，然后磷酸化，形成具有活性的三磷酸化合物。这些 三磷酸化合物是HIV逆转录酶的竞争抑制剂，当插入长的DNA链时，可导致病毒DNA合成受 阻，从而抑制病毒复制，长期大剂量使用可使004+细胞计数升高。属于NRTIs的抗人免疫缺 陷综合征病毒药物共有9个品种，即齐多夫定(AZT)、去羟肌苷(ddl)、扎西他滨(ddC)、 司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)、阿巴卡韦(abacavir)、泰诺福韦(tenofovir)及复合 制剂双肽芝-combivir(AZT+3TC)和三协维-trivizir (AZT+3TC+ABC)。它们作用于逆转录酶 与天然底物核苷结合的活性部位，但这些核苷类药物也抑制宿主细胞DNA的多聚酶活性，因 此具有依赖剂量的特异毒性。非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)是一组与核苷无关、化学结构完全不同的特异性 抑制HIV-1逆转录酶的化合物， 一般对HIV-2无活性。这组化合物的共同特点是可高度抑制 HIV-1，但并不抑制HIV-2和其他逆转录病毒；不是HIV-1逆转录酶底物竞争抑制剂，而是通 过与酶活性点附近的p66疏水区结合，并取代聚合酶结合位点的具有催化作用的天门冬氨酸 残基，而达到抑制HIV-1复制的作用；不抑制其他的DNA聚合酶，故毒性很小，有很高的抗 病毒选择指数，不足之处在于体内外使用迅速产生耐药毒株。这类药物多半与核苷类药物联 合应用。属于NNRTIs的抗人免疫缺陷综合征药物目前有3个，即奈韦拉平(Neviapine)、地 拉韦啶(Delavirdine)及依非韦伦(Efavirenz)，其抑制HIV-1的作用很强，但对HIV-2和猴艾滋病毒(SIV)均无抑制活性。这类药物易产生耐药性，只需一个核苷酸变异，即产生耐药， 且与其他NNRTIs产生交叉耐性。由于抑制HIV-1作用强，依非韦伦被选为一线药物，与其他 NRTIs联合用药。非核苷类逆转录酶抑制剂具有结构多样、高效、低毒以及与其他药物的协同作用等特性, 加之酶的结构清楚，药物作用位点明确，因而一直是寻找新的抗艾滋病毒药物的重要方向之 一。3， 4-二氢-2-烷氧基-6-苄基-4-羰基嘧啶(DABO)类化合物作为NNRTIs的典型代表之一， 自1992年发现以来就成为抗HIV-1RT的研究热点，近年来合成了一系列新的衍生物，并显 示出较强的抗病毒活性，同时生物活性结果显示，这类化合物对HIV-2也具有一定的抑制作 用。
技术实现思路
专利技术人以非核苷类逆转录酶抑制剂HEPT类和DABO类化合物为先导化合物，结合本实 验课题组已取得研究成果，按照药物合理设计中先导化合物优化的方法，将其各自的结构和 活性关系联系起来，根据生物电子等排原理等设计了一类新型S-DABO化合物，根据所设计 化合物的结构，完成了该类化合物方便的制备、分离、纯化及活性测定方法。本专利技术是在保持DABO本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ化合物　＊＊＊　上述通式中：　Ｒ：含１－４个碳结构的烷基。　Ｒ↓［１］：ＯＨ，ＳＨ，ＮＲ’Ｒ”．　Ｒ↓［２］：Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＦ↓［３］，ＮＯ↓［２］，ＣＮ，Ｒ，ＲＯ，（ＣＨ↓［２］）ｎＯＨ，（ ＣＨ↓［２］）ｎＣＯＯＲ，（ＣＨ↓［２］）ｎＣＯＯＨ，（ＣＨ↓［２］）ｎＯＣＯＲ，（ＣＨ↓［２］）ｎＯＣＯＨ，（ＣＨ↓［２］）ｎＮＲ’Ｒ”，（ＣＨ↓［２］）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”，（ＣＨ↓［２］）ｎＮＲ’ＣＯＲ，＊＊＊．　Ｒ↓［３］：Ｒ，Ｒ Ｏ，ＣＮ，ＯＨ，ＮＨ↓［２］，ＣＦ↓［３］，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＮＯ↓［２］．　Ｒ↓［４］：（ＣＨ↓［２］）ｎＣＯＣＨ↓［２］ＣＯＣＨ↓［２］ＣＯＯＲ，ＲＯ（ＣＨ↓［２］）ｎ，Ｐｈ（ＣＨ↓［２］）ｎＯ（ＣＨ↓［２］）ｎ，　＊＊＊ 　Ｒ’，Ｒ”：Ｈ，Ｒ，（ＣＨ↓［２］）ｎＰｈ．　Ｘ：Ｏ，Ｓ，Ｎ．　ｎ：０，１，２，３，４．　某些所保护化合物举例：　２－苯乙基硫－６－苄基嘧啶，２－（３－苯基）丙基硫－６－苄基嘧啶，２－（苄氧甲基硫）－６－苄基 嘧啶，２－烯丙基硫－６－苄基嘧啶，２－苯乙基硫－５－甲基－６－苄基嘧啶，２－（３－苯基）丙基硫－５－甲基－６－苄基嘧啶，２－（苄氧甲基硫）－５－甲基６－苄基嘧啶，２－苄基硫－５－碘－６－苄基嘧啶，２－苯乙基硫－５－碘－６－苄基嘧啶，２－（３－苯基）丙基硫－５－碘－６－苄基嘧啶，２－（２－甲基）苄基硫－５－碘－６－苄基嘧啶，　２－（３－甲基）苄基硫－５－碘－６－苄基嘧啶，２－（３－甲氧基）苄基硫－５－碘－６－苄基嘧啶，２－（４－叔丁基）苄基硫－５－碘－６－苄基嘧啶，２－（ ２－萘基）甲基硫－５－碘－６－苄基嘧啶，２－（１－苯基）乙基硫－５－碘－６－苄基嘧啶。...

【技术特征摘要】
1.通式I化合物上述通式中R含1-4个碳结构的烷基。R1OH，SH，NR’R”.R2H，F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，R，RO，(CH2)nOH，(CH2)nCOOR，(CH2)nCOOH，(CH2)nOCOR，(CH2)nOCOH，(CH2)nNR’R”，(CH2)nCONR’R”，(CH2)nNR’COR，R3R，RO，CN，OH，NH2，CF3，F，Cl，Br，I，NO2.R4(CH2)nCOCH2COCH2COOR，RO(CH2)n，Ph(CH2)nO(CH2)n，R’，R”H，R，(CH2)nPh.XO，S，N.n0，1，2，3，4.某些所保护化合物举例2-苯乙基硫-6-苄基嘧啶，2-(3-苯基)丙基硫-6-苄基嘧啶，2-(苄氧甲基硫)-6-苄基嘧啶，2-烯丙基硫-6-苄基嘧啶，2-苯乙基硫-5-甲基-6-苄基嘧啶，2-(3-苯基)丙基硫-5-甲基-6-苄基嘧啶，2-(苄氧甲基硫)-5-甲基6-苄基嘧啶，2-苄基硫-5-碘-6-苄基嘧啶，2-苯乙基硫-5-碘-6-苄基嘧啶，2-(3-苯基)丙基硫-5-碘-6-苄基嘧啶，2-(2-甲基)苄基硫-5-碘-6-苄基嘧啶，2-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：覃华，刘俊义，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]