一种氢溴酸高乌甲素固体脂质纳米粒及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种氢溴酸高乌甲素固体脂质纳米粒及其制备方法。所述氢溴酸高乌甲素固体脂质纳米粒由以下重量百分比的组分制成：氢溴酸高乌甲素０．１～１％，脂质材料１～８％，磷脂０～５％，乳化剂０．５～１０％，余量为水。所述制备方法的步骤为：将乳化剂和水充分混匀制成水相；将氢溴酸高乌甲素、脂质材料和磷脂充分混合熔融制成油相；水相和油相分别加热至６５～８５℃，在搅拌条件下将水相加到油相中，制成初乳；将初乳高压乳匀得到混悬液；将混悬液置于０～４℃条件下，冷却固化，制得氢溴酸高乌甲素固体脂质纳米粒。本发明专利技术采用高压乳匀法制备氢溴酸高乌甲素固体脂质纳米粒，无需使用有机溶剂，适合工业化大生产。

Solid lipid nano particle of hydrobromide hydrobromide and preparation method thereof

The invention provides a solid lipid nanoparticle hydrobromide hydrobromide and a preparation method thereof. The Lappaconitine solid lipid nanoparticles by the following components by weight percent: made of lappaconitine 0.1 ~ 1%, 1 ~ 8% phospholipid lipid material, 0 ~ 5%, emulsifier 0.5 ~ 10%, the balance of water. The preparation method comprises the following steps: emulsifier and water mix into water; the Lappaconitine hydrobromide, lipid and phospholipid mixed melting made of oil phase; water and oil phase were heated to 65 to 85 DEG C, while stirring to add water to the oil phase, made of colostrum; colostrum will get high pressure homogenization suspension; the suspension in 0 ~ 4 DEG C, cooled and solidified, prepared Lappaconitine solid lipid nanoparticles. The invention uses the high pressure emulsion homogenization method to prepare the solid lipid nanoparticles of hydrobromide, which does not need to use organic solvents, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种氢溴酸高乌曱素固体脂质纳米粒及其制备方法，属于制药

技术介绍
氢溴酸高乌曱素(LappaconiteHydrobromide， C32H44N208 . HBr . 1120)是毛莱科植物高乌头根中提取得到的有效成分拉巴乌头的碱氢溴酸盐，为单分子， 1982年经我国药政部门批准，成为国内首创的非成瘾性镇痛药。主要是通过阻 滞电压依从性的钠离子通道，抑制神经传导，抑制突触前膜对去曱肾上腺素的 重摄取，使突触间的去曱肾上腺素增加，从而抑制传入纤维P物质的释放，而 发挥镇痛效应。其镇痛强度是氨基比林的7倍，与度冷丁相比镇痛效果相当， 但维持时间长，是优良的非成瘾性镇痛药，无致畸胎致突变作用，也不会发生 蓄积中毒。氢溴酸高乌曱素具有较强的镇痛作用，用于治疗中度以上疼痛，具有适应 范围广、镇痛效果好的特点，可作为治疗癌症疼痛的优选药物。氢溴酸高乌甲 素为小剂量、难溶性药物，由于该药属镇痛药，临床上要求其制剂吸收与起效 要快，才能达到迅速止痛的目的和效果，而现在临床上应用的氢溴酸高乌甲素 主要为口服制剂和注射剂，口服制剂服用后普遍存在溶出度低，吸收较差，生 物利用度较低且以及首过效应问题。注射剂质量要求高，制备过程需要特定的 条件和设备，生产费用较大，价格较高，使用不便，注射时产生创伤和疼痛， 且维持时间较短。另外，市售的高乌甲素贴片属于普通贴剂，贴敷皮肤后，起 效较慢，在(1.7±0.534)小时起效，作用维持时间72小时；且由于制备过程 中使用有机溶剂，有轻度的局部刺激性，无法满足临床的需要。固体脂质纳米粒(Solid lipid nanoparticles， SLN)是20世纪90年代发>§^来 的一种新型纳米给药系统，以固态的天然或合成的类脂为载体，将药物包裹于 类脂核中制成固态胶粒。固体脂质纳米粒作为给药新载体，与其他胶体给药系 统相比，具有以下优点①控制药物释放和药物靶向，②增加药物的稳定性，③载药量高，④可结合亲脂性及亲水性药物，⑤载体无生物毒性，⑥能大规^莫 生产。高压乳匀法是目前制备固体脂质纳米粒的经典方法，利用高压推动液体 通过一个狭窄的管道，液体通过很短的距离而获得很大的速度，分裂成纳米级 的小粒子。现有技术中制备固体脂质纳米粒需要使用有机溶剂，易造成有机溶 剂残留，从而产生一定的毒性。另外，固体脂质纳米粒的载药量低，目前为止，固体脂质纳米粒的载药量一般仅为1%~5%，低栽药量限制了固体脂质纳米粒 的广泛应用。而且现有技术中也未见有氢溴酸高乌曱素固体脂质纳米粒的报 道。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是弥补已有技术的不足，目的在于提供一种粒径 小、透皮吸收快、起效时间短，且包封率高的氢溴酸高乌甲素固体脂质纳米粒。本专利技术还有一个目的是提供上述氢溴酸高乌甲素固体脂质纳米粒的不需 要使用有机溶剂制备方法。本专利技术通过以下技术方案实现上述目的本专利技术提供的氢溴酸高乌甲素固体脂质纳米粒由氢溴酸高乌甲素、脂质材 料、磷脂、乳化剂组成，其组成百分比为 氢溴酸高乌曱素 0.1-1% 脂质材料 1 ~ 8%磷脂 0-5% 乳化剂 0.5 ~ 10%余量为水。所述的脂质材料包括硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、 山嵛酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯或三月桂酸甘油酯中的任意 一种或两种以上任意比例的混合物。所述的磷脂为大豆磷脂、蛋黄磷脂或卵磷脂中的任意一种或两种以上任意 比例的混合物。所述的乳化剂为泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、吐温80或吐温-20中的任 意 一 种或两种以上任意比例的混合物。 所述水为蒸馏水或去离子水。本专利技术所述氢溴酸高乌甲素固体脂质纳米粒的制备方法步骤如下步骤l:将乳化剂和水充分混匀制成水相；将氢溴酸高乌甲素、脂质材料 和磷脂充分混合熔融制成油相；步骤2:水相和油相分别加热至65-85。C，保持温度不变，在搅拌条件下 将水相加到油相中，制成初乳；步骤3:将初乳高压乳匀得到混悬液；步骤4:将混悬液置于0-4。C条件下，冷却固化，制得氢溴酸高乌曱素固 体脂质纳米粒。上述步骤1所述乳化剂和水充分混匀优选超声*。将上述氢溴酸高乌甲素固体脂质纳米粒混悬液进行微孔滤膜过滤后，再加 入冻干保护剂冻干即得冻干制剂。所述混悬液为半透明且带淡蓝色乳光。上述氢溴酸高乌甲素固体脂质纳米粒除可制成透皮给药系统外，还可制成 包括注射剂、片剂等给药剂型，给药途径可以为注射给药、口服给药、经皮给 药等。该药临床主要用于镇痛，无成瘾性。与现有4支术相比，本专利技术具有以下有益效果 本专利技术以体内可降解的天然脂质材料作为载体，生理相容性好。 本专利技术提供的制剂可以增强氢溴酸高乌曱素的稳定性，提高药物的生物利 用度，提高药物的治疗指数，减少用药剂量和毒副作用。本专利技术提供的制剂与 脂质体相比，具有较好的稳定性。本专利技术采用固体脂质纳米粒技术包封氢溴酸高乌曱素可提高药物的生物 利用度，制备过程中不使用有机溶剂，由于氢溴酸高乌曱素固体脂质纳米粒粒 径小，透皮p及收快，起效时间短，主药氢溴酸高乌甲素分子中含有极性基团和 非极性基团，容易穿透皮肤组织，镇痛效果好。本法可避免使用对人体有害的 附加剂和有机溶剂，尤其适用于对热不稳定的药物，还比较适合工业化大生产。 本专利技术采用高压乳匀法制备氢溴酸高乌曱素固体脂质纳米粒，与其他药物 制备固体脂质纳米粒相比，本专利技术无需使用有机溶剂，提供了制备包封率高、 稳定性好并有一定緩控释作用的固体脂质纳米粒载体系统。 附图说明图1为实施例1的氢溴酸高乌曱素固体脂质纳米粒粒径分布图，所制备的 氢溴酸高乌曱素固体脂质纳米粒水M体为均一、稳定的半透明状^:系，带淡蓝色乳光，平均粒径为26.6nm，多M度为0.412，说明粒径分布均匀。 图2为实施例1的氢溴酸高乌曱素固体脂质纳米粒Zeta电位图，Zeta电位为-24mV，说明氢溴酸高乌曱素固体脂质纳米粒水^t体稳定性良好。图3为实施例1的氢溴酸高乌甲素固体脂质纳米粒体外累计释药曲线。结果可见，以生理盐水和pH7.4磷酸緩沖盐(PBS)为释放介质，其累积释放率并无明显差异，前10小时释药速率较快，随后緩慢释放，经过72小时药物累积释放率约92%。 具体实施例方式以下通过具体实施方式进一步说明本专利技术。本专利技术对氢溴酸高乌曱素固体 脂质纳米粒的形态、粒径、Zeta电位、包封率、载药量、体外释放等指标的评 价试验方法如下l形态观察取适量经水稀释的氢溴酸高乌曱素固体脂质纳米粒水分散液滴加在覆盖 有Formrar膜的铜网上，滤纸吸掉边缘多余液体，用2%的磷鴒酸溶液负染， 自然晾干后，在透射电镜下观察其形态。2粒径与Zeta电位的测定取氢澳酸高乌曱素固体脂质纳米粒水^L体用蒸馏水适量稀释，用激光粒 度仪测定纳米粒的粒径及Zeta电位。 3包封率的测定精密移取2mL氢溴酸高乌曱素固体脂质纳米粒水^t液，加至超滤离心 管中超滤，弃去初滤液，收集续滤液。精密移取lmL续滤液置于10mL容量 瓶中，加曱醇稀释定容，经0.45iLim微孔滤膜过滤，然后注入液相色谱仪进行 测定，计算游离药物的量(Wf)。同时精密移取lmL氢溴酸高乌甲素固体脂质 纳米粒水^t液加曱醇破乳定容至10mL，离心处理后用0.45nm微孔滤膜过 滤，注入液相色语本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氢溴酸高乌甲素固体脂质纳米粒，其特征在于由以下重量百分比的组分制成：　　　　氢溴酸高乌甲素　　０．１～１％　　　　脂质材料　　１～８％　　　　磷脂　　０～５％　　　　乳化剂　　０．５～１０％　　　　余量为水。

【技术特征摘要】
1.一种氢溴酸高乌甲素固体脂质纳米粒，其特征在于由以下重量百分比的组分制成氢溴酸高乌甲素0.1～1％脂质材料 1～8％磷脂 0～5％乳化剂0.5～10％余量为水。2. 如权利要求1所述的氢溴酸高乌曱素固体脂质纳米粒，其特征在于所述 的脂质材料包括硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘 油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯或三月桂酸甘油酯中的任意一种或两 种以上任意比例的混合物。3. 如权利要求1所述的氢溴酸高乌曱素固体脂质纳米粒，其特征在于所述 的磷脂为大豆磷脂、蛋黄磷脂或卯磷脂中的任意一种或两种以上任意比例的混 合物。4. 如权利要求1所述的氢溴酸高乌曱素固体脂质纳米粒，其特征在于所述 的乳化剂为泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、吐温80或吐温-20中的任意一种或 两种以上任意比例的混合...

【专利技术属性】
技术研发人员：林华庆，张蜀，邓红，陈桐楷，李园，余楚钦，
申请(专利权)人：广东药学院，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]