【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物合成，具体涉及一种以奎宁类似物为拆分试剂的r-(+)-硫辛酸的手性拆分方法。
技术介绍
1、硫辛酸(alpha lipoic acid)是一个八碳的脂肪酸，化学名称为1，2-二硫戊环-3-戊酸，其中，c6和c8之间由二硫键形成一个五元环，其结构如下式(1)所示：
2、
3、硫辛酸具有显著的抗氧化能力，在医药领域被广泛用于预防和治疗糖尿病及其相关并发症。在保健品领域主要用于清除体内自由基、防止脂质过氧化、保护细胞免受氧化损伤，达到预防和辅助治疗疾病的目的。
4、r-(+)-硫辛酸是硫辛酸的对映异构体之一，是人体内硫辛酸的天然形式。研究表明，r-(+)-硫辛酸在功能表达方面显著优于s-(-)-硫辛酸，因此r-(+)-硫辛酸是硫辛酸的活性成分，其结构如下式所示：
5、
6、现有技术中，合成r-(+)-硫辛酸的主要方法有：
7、1.酶促不对称合成：通过羰基还原酶得到(s)-6,8-二羟基辛酸酯，再通过氯代、环化、水解等反应得到目标产物(tetrahedron lett,1989,30(42):5705-5708,j chem socperkin trans，1990:1897-1900.)，该方案路线繁琐冗长，工艺复杂，成本较高，不适合工业化生成。
8、2.不对称合成：通过非对映选择性偶联、sharpless不对称环氧化、sharpless不对称双羟化、不对称烯丙基化、不对称氢化法等方法得到(s)-6,8-二羟基辛酸或者(s)-6,8-
9、3.手性拆分：通过r-α-甲基苄胺、麻黄碱等手性拆分试剂对硫辛酸进行拆分(u.s.2792406,1957；u.s.3223712,1965；u.s.6670484,2003.)，该方案收率底，手性选择性差，需要多次拆分才能得到手性纯度较高的产物，成本较高，不适合工业化生产，奎宁类似物由于独特的立体结构，对羧基与手性中心较远的羧酸具有较高的手性选择性。
10、综上所述，目前已报道的r-(+)-硫辛酸的生产方法普遍生产成本较高，工艺复杂，不宜于工业化生产，所以发展原料廉价易得，路线短，绿色环保的合成方法具有迫切的需求和广阔的前景。
11、奎宁类似物由商业化试剂(9s)-奎宁-6',9-二醇通过烷基化反应得到(tetrahedron:asymmetry(2016),27(17-18),834-842)，如下所示：
12、
技术实现思路
1、本专利技术的目的是：提供一种以奎宁类似物为拆分试剂的r-(+)-硫辛酸的手性拆分方法，该方法以商业化的外消旋硫辛酸为起始物料，使用廉价易得的奎宁类似物进行对映体拆分，以高收率得到了高手性纯度的r-(+)-硫辛酸，拆分试剂可回收利用，大大降低了生产成本，更加适合工业化生产。
2、硫辛酸的羧基与6位的手性中心间隔了4个碳原子，距离较远，而且是柔性的烷基链，所以普通的拆分试剂(如r-α-甲基苄胺、麻黄碱等)在跟羧基成盐后对远端的手性中心的识别能力较差，不能达到高效的拆分目标，而奎宁类拆分试剂由于其独特的空间构型，在与羧酸成盐后可以高效识别远端的手性中心，通过分子空间构型模拟以及试验筛选发现，奎宁的6位是位阻较大的基团时对远端的手性中心的识别能力更好，基于以上理论推断和分子空间构型模拟，通过实验验证，拆分试剂是6-叔丁氧基奎宁时，以高收率得到了高手性纯度的r-(+)-硫辛酸。
3、本专利技术中采用的技术方案如下：
4、一种r-(+)-硫辛酸的制备方法，所述制备方法以外消旋硫辛酸为起始物料，使用奎宁类似物进行对映体拆分，具体包括以下步骤：
5、
6、步骤1：将外消旋的硫辛酸与奎宁类似物选择性成盐得到r-(+)-硫辛酸奎宁类似物盐；
7、步骤2：将r-(+)-硫辛酸奎宁类似物盐游离得到r-(+)-硫辛酸。
8、进一步的，所述奎宁类似物包括6-叔丁氧基奎宁、6-异丙氧基奎宁、6-正丁氧基奎宁、奎宁等奎宁类似物或类似有光学活性的有机碱。
9、进一步的，所述外消旋硫辛酸与奎宁类似物的摩尔比为1:(0.5～1)。
10、进一步的，所述步骤1具体包括以下步骤：
11、将外消旋硫辛酸加至溶剂中，加热溶清，分批加入奎宁类似物，降温至0-5℃，保温搅拌充分反应后得到r-硫辛酸6-叔丁氧基奎宁盐粗品重结晶得到r-硫辛酸6-叔丁氧基奎宁盐。
12、进一步的，制备方法中的溶剂为乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯、三甲苯中的一种或多种。
13、进一步的，所述溶剂与外消旋的硫辛酸的体积质量比为(1～20):1。
14、有益效果
15、该方法以商业化的外消旋硫辛酸为起始物料，使用廉价易得的6-叔丁氧基奎宁进行对映体拆分，以高收率得到了高手性纯度的r-(+)-硫辛酸，大大降低了生产成本，更加适合工业化生产。
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1.一种R-(+)-硫辛酸的制备方法，其特征在于：所述制备方法以外消旋硫辛酸为起始物料，
2.根据权利要求1所述的一种R-(+)-硫辛酸的制备方法，其特征在于：所述奎宁类似物包括6-叔丁氧基奎宁、6-异丙氧基奎宁、6-正丁氧基奎宁、奎宁等奎宁类似物或类似有光学活性的有机碱。
3.根据权利要求1所述的一种R-(+)-硫辛酸的制备方法，其特征在于：所述外消旋硫辛酸与奎宁类似物的摩尔比为1:(0.5～1)。
4.根据权利要求1所述的一种R-(+)-硫辛酸的制备方法，其特征在于：所述步骤1具体包括以下步骤：
5.根据权利要求1所述的一种R-(+)-硫辛酸的制备方法，其特征在于：制备方法中的溶剂为乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯、三甲苯中的一种或多种。
6.根据权利要求4所述的一种R-(+)-硫辛酸的制备方法，其特征在于：所述溶剂与外消旋的硫辛酸的体积质量比为(1～20):1。
【技术特征摘要】
1.一种r-(+)-硫辛酸的制备方法，其特征在于：所述制备方法以外消旋硫辛酸为起始物料，
2.根据权利要求1所述的一种r-(+)-硫辛酸的制备方法，其特征在于：所述奎宁类似物包括6-叔丁氧基奎宁、6-异丙氧基奎宁、6-正丁氧基奎宁、奎宁等奎宁类似物或类似有光学活性的有机碱。
3.根据权利要求1所述的一种r-(+)-硫辛酸的制备方法，其特征在于：所述外消旋硫辛酸与奎宁类似物的摩尔比为1:(0.5～1)。
4.根据权利要求1所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈剑，余长泉，邱亚涛，
申请(专利权)人：南京桦冠生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：
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