1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物制备技术领域，尤其是一种1

【技术实现步骤摘要】
1
‑
氯
‑4‑
(
β
‑
D
‑
吡喃葡萄糖
‑1‑
基)
‑2‑
(4
‑
四氢呋喃
‑3‑
基氧基
‑
苄基)
‑
苯的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制备
，尤其是一种1
‑
氯
‑4‑
(β
‑
D
‑
吡喃葡萄糖
‑1‑
基)
‑2‑
(4
‑
四氢呋喃
‑3‑
基氧基
‑
苄基)
‑
苯的制备方法。

技术介绍

[0002]CN 101193903A公布了一种合成方法，合成路线如下：
[0003][0004]该方法在第四步反应过程中，化合物4经叔丁基锂试剂进行卤锂交换后，和2,3,4,6
‑
四
‑
O
‑
(三甲基甲硅烷基)
‑
D
‑
葡萄吡喃酮进行反应，由于两个苯环之间碳原子上氢的酸性较强，导致消耗过量很多的叔丁基锂，且需要
‑
78℃的超低温度才能进行反应，反应收率低，副产物多，且所用叔丁基锂危险性高，不易于生产放大。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是：克服现有技术中的不足，提供一种1
‑
氯
‑4‑r/>(β
‑
D
‑
吡喃葡萄糖
‑1‑
基)
‑2‑
(4
‑
四氢呋喃
‑3‑
基氧基
‑
苄基)
‑
苯的制备方法，该制备方法具有成本低、工艺安全稳定，收率高，适合生产放大等优点。
[0006]为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案如下：
[0007]一种1
‑
氯
‑4‑
(β
‑
D
‑
吡喃葡萄糖
‑1‑
基)
‑2‑
(4
‑
四氢呋喃
‑3‑
基氧基
‑
苄基)
‑
苯的制备方法，化学反应式如下：
[0008][0009]具体包括以下步骤：
[0010]1)化合物A进行二甲基缩酮保护羰基生成化合物B；
[0011]2)D
‑
葡萄糖酸
‑
1,5
‑
内酯与三甲基氯硅烷合成2,3,4,6
‑
四
‑
O
‑
(三甲基甲硅烷基)
‑
D
‑
葡萄吡喃酮，再与化合物B反应合成化合物C；
[0012]3)化合物C在有机溶剂中经脱保护合成化合物D；
[0013]4)化合物D在有机溶剂中经还原反应合成化合物E。
[0014]进一步的，所述步骤1)中的具体步骤为：向质子性溶剂中加入(MeO)3CH，酸催化剂和化合物A，搅拌升温至回流反应2～3小时，反应完全，后处理得到化合物B。
[0015]进一步的，所述质子性溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇中的一种。
[0016]进一步的，所述酸催化剂选自对甲苯磺酸，甲基磺酸，对硝基苯磺酸中的一种。
[0017]进一步的，所述质子性溶剂选用甲醇，所述酸催化剂选用对甲苯磺酸，化合物A与(MeO)3CH、对甲苯磺酸的摩尔比为：1:1.1～1.5:0.1～0.5。
[0018]进一步的，所述步骤2)中的具体步骤为：向四氢呋喃中加入D
‑
葡萄糖酸
‑
1,5
‑
内酯和有机碱，降温至
‑
5℃～5℃，滴加三甲基氯硅烷后，室温下反应1～2h，反应完全，经后处理后与化合物B在四氢呋喃溶剂中混合后降温至
‑
10～
‑
20℃，再滴加金属锂试剂进行反应，合成化合物C。
[0019]进一步的，所述有机碱，选自N
‑
甲基吗啉，吡啶，三乙胺中的一种。
[0020]进一步的，所述金属锂试剂，选自正丁基锂，叔丁基锂中的一种。
[0021]进一步的，所述有机碱选用N
‑
甲基吗啉，所述金属锂试剂选用正丁基锂，化合物B与D
‑
葡萄糖酸
‑
1,5
‑
内酯、正丁基锂的摩尔比为：1:1.1～1.3:1.1～1.2。
[0022]进一步的，所述步骤3)中的具体步骤为：向质子性溶剂中加入化合物C和酸催化剂，在室温下反应完毕后，后处理合成化合物D。
[0023]进一步的，所述质子性溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇中的一种。
[0024]进一步的，所述酸催化剂选自对甲苯磺酸，甲基磺酸，对硝基苯磺酸中的一种。
[0025]进一步的，所述质子性溶剂选用甲醇，所述酸催化剂选用对甲苯磺酸，化合物C与对甲苯磺酸的摩尔比为：1:1.1～1.5。
[0026]进一步的，所述步骤4)中的具体步骤为：化合物D和三乙基甲硅烷在四氢呋喃中，
经硼试剂还原后，后处理合成化合物E。
[0027]进一步的，所述硼试剂选自硼烷
‑
四氢呋喃，硼氢化锂，三氟化硼中的一种。
[0028]进一步的，所述硼试剂选用三氟化硼，化合物D与三氟化硼的摩尔比为：1:2.1～2.5。
[0029]采用本专利技术的技术方案的有益效果是：
[0030]本专利技术中对化合物C(5
‑
溴
‑2‑
氯苯基)[4
‑
[(四氢
‑3‑
呋喃基)氧基]苯基]甲酮进行了二甲基缩酮保护，避免了下步反应中金属锂试剂的过量消耗，且经二甲基缩酮保护后的化合物可用正丁基锂代替叔丁基锂进行反应，避免了使用高活性高危险性的叔丁基锂，提高了反应温度，降低了对生产设备的需求，工艺稳定，副产物小，收率高，适合商业化生产。
具体实施方式
[0031]下面结合具体实施方式对本专利技术中的一种；1
‑
氯
‑4‑
(β
‑
D
‑
吡喃葡萄糖
‑1‑
基)
‑2‑
(4
‑
四氢呋喃
‑3‑
基氧基
‑
苄基)
‑
苯的制备方法作进一步说明。
[0032]实施例1：化合物A的合成
[0033]合成路线如下：
[0034][0035]参考专利公开号CN 101193903A《制备吡喃葡萄糖基取代的苄基苯衍生物及其中间体的方法》实施例Ⅱ和实施例Ⅳ。
[0036]实施例2：化合物B的合成<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种1
‑
氯
‑4‑
(β
‑
D
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吡喃葡萄糖
‑1‑
基)
‑2‑
(4
‑
四氢呋喃
‑3‑
基氧基
‑
苄基)
‑
苯的制备方法，其特征在于：化学反应式如下：具体包括以下步骤：1)化合物A进行二甲基缩酮保护羰基生成化合物B；2)D
‑
葡萄糖酸
‑
1,5
‑
内酯与三甲基氯硅烷合成2,3,4,6
‑
四
‑
O
‑
(三甲基甲硅烷基)
‑
D
‑
葡萄吡喃酮，再与化合物B反应合成化合物C；3)化合物C脱保护合成化合物D；4)化合物D进行还原反应合成化合物E。2.根据权利要求1所述的1
‑
氯
‑4‑
(β
‑
D
‑
吡喃葡萄糖
‑1‑
基)
‑2‑
(4
‑
四氢呋喃
‑3‑
基氧基
‑
苄基)
‑
苯的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中的具体步骤为：向质子性溶剂中加入(MeO)3CH，酸催化剂和化合物A，搅拌升温至回流反应2～3小时，反应完全，后处理得到化合物B。3.根据权利要求2所述的一种1
‑
氯
‑4‑
(β
‑
D
‑
吡喃葡萄糖
‑1‑
基)
‑2‑
(4
‑
四氢呋喃
‑3‑
基氧基
‑
苄基)
‑
苯的制备方法，其特征在于：所述质子性溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇中的一种；所述酸催化剂选自对甲苯磺酸，甲基磺酸，对硝基苯磺酸中的一种；所述质子性溶剂选用甲醇，所述酸催化剂选用对甲苯磺酸，化合物A与(MeO)3CH、对甲苯磺酸的摩尔比为：1:1.1～1.5:0.1～0.5。4.根据权利要求1所述的1
‑
氯
‑4‑
(β
‑
D
‑
吡喃葡萄糖
‑1‑
基)
‑2‑
(4
‑
四氢呋喃
‑3‑
基氧基
‑
苄基)
‑
苯的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中的具体步骤为：向四氢呋喃中加入D
‑
葡萄糖酸
‑
1,5
‑
内酯和有机碱，降温至
‑
5℃～5℃，滴加三甲基氯硅烷后，室温下反应1～2h，反应完全，经后处理后与化合物B在四氢呋喃溶剂中混合后降温至
‑
10～
‑
20℃，再滴加金属锂试剂进行反应，合成化合物C。5.根据权利要求4所述的一种1
‑
氯
‑4‑
(β
‑
D
‑
吡喃葡萄糖
‑1‑
基)
‑2‑
(4
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈剑，余长泉，郭士超，
申请(专利权)人：南京桦冠生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：