α-酮酸酰胺或取代草酸酰胺酯类化合物及其组合物制造技术

本发明专利技术涉及化学合成技术领域，尤其是一种α

【技术实现步骤摘要】
α
‑
酮酸酰胺或取代草酸酰胺酯类化合物及其组合物


[0001]本专利技术涉及化学合成
，尤其是一种α
‑
酮酸酰胺或取代草酸酰胺酯类化合物及其组合物。

技术介绍

[0002]皮肤色素沉着，典型的如黄褐斑、雀斑以及炎症后色素沉着是许多患者寻求就医的主要美容问题。人体表皮细胞中的黑色素是内源性的皮肤色素沉着的主要原因。在正常的生理情况下，黑色素的形成可以保护皮肤免受紫外线伤害，防止DNA受到光线辐射受损，但是过量的黑色素又会导致皮肤色素沉着。
[0003]黑色素生成是一个复杂的途径，涉及酶和化学催化反应之间的组合。黑色素主要由黑素细胞合成与分泌。黑素细胞与周围的角质细胞聚集形成树枝状结构。黑素小体是黑素细胞的特殊细胞器，其内包含黑素颗粒，黑素颗粒的合成、储存与转运均在黑素小体中进行。黑色素生成后从黑素细胞的树突尖传递至角质形成细胞。黑素细胞产生两种类型的黑色素：真黑素和褐黑素。其中，黑色素生成过程是由酪氨酸通过酪氨酸酶（TYR）氧化成多巴醌开始的，而多巴醌的形成是黑色素合成中的一个限速步骤。多巴醌形成后，可以在半胱氨酸或谷胱甘肽存在下被进一步转化，最后产生褐黑素，也可以由分子内环化并进一步氧化经过环多巴产生多巴色素，并最后在酪氨酸相关蛋白TRP
‑
1、TRP
‑
2的作用下被转化为真黑素。在这之中，尽管TYR，TRP
‑
1和TRP
‑
2这三种酶都参与黑素生成途径，但TYR才是黑素生成的唯一必需酶，抑制该酶活性将直接影响黑素合成的速率与数量，减少色素沉着，是目前市场美白剂主要研究方向。
[0004]目前许多外用产品可用于治疗色素沉着症，这些产品含有多种不同的活性成分，以减少黑色素的产生和/或分布。其中，较为常见的有氢醌、曲酸和熊果苷等。然而，现有的常见技术方案往往存在令人难以忽视的安全性风险，如氢醌可能会造成外源性褐黄病以及永久性皮肤白斑。熊果苷作为氢醌的衍生物，其在某些条件下释放氢醌的风险亦难以忽视。而曲酸由于其潜在的内分泌干扰特性，其使用一直备受争议。2013年，日本化妆品公司佳丽宝在产品中添加杜鹃花醇，以减少黑色素的产生，但导致了严重的副作用白斑症状，最终召回撤市，其产品受害者仍有相当部分至今尚未恢复。
[0005]具有间苯二酚结构单元的许多化合物也具有抑制酪氨酸酶、减少黑色素产生的效能，被应用于各类商品化美白产品中。如异丁酰氨基噻唑基间苯二酚、二甲氧基甲苯基
‑4‑
丙基间苯二酚、苯乙基间苯二酚、丁基间苯二酚和己基间苯二酚等等。这一类化合物通常具有较好的体外酪氨酸酶抑制活性，但往往具有水溶性不佳、容易降解变色/产生异味、刺激性强等缺点。
[0006]因此，开发安全高效且便于应用的新型美白产品是迫切的需求。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是：克服现有技术中的不足，提供一种能够有效的抑制酪氨酸酶的
活性，抑制黑色素的合成的α
‑
酮酸酰胺或取代草酸酰胺酯类化合物。
[0008]为实现上述目的，本专利技术中采用的技术方案如下：α
‑
酮酸酰胺或取代草酸酰胺酯类化合物，结构通式如式I所示：
[0009]其中，R1为C1‑
C6的烷基或环烷基，或者为OR2，其中R2为C1‑
C8的烷基或环烷基，或者为NR3R4，其中R3、R4为各自独立的C1‑
C6的烷基或环烷基；或者为具有如下结构的胺基：；其中，X和Y为各自独立的C1‑
C5的亚甲基， Z表示CH2、O、S、NH中的一种。
[0010]进一步的，所述化合物以游离的形式存在，或者以其药学上可接受的盐或酯存在。
[0011]含有前述所述的α
‑
酮酸酰胺或取代草酸酰胺酯类化合物的组合物。该组合物为美容或皮肤病学制剂。
[0012]进一步的，所述组合物中α
‑
酮酸酰胺或取代草酸酰胺酯类化合物的添加量为制剂总重量的0.000001%至10%。
[0013]采用本专利技术中技术方案具有以下有益效果：(1)本专利技术中的化合物能够有效的抑制酪氨酸酶的活性，抑制黑色素的合成，具有良好的皮肤美白效果。
[0014] (2)本专利技术中的化合物通过技术改进，与现有技术相比，分子空间结构发生较大变化，与酪氨酸酶作用靶点增多，溶解性能提升，实现更好的效果。
具体实施方式
[0015]下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0016] 4
‑
(2,4
‑
二甲氧基苯基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺也以通过已公开的方法（文献US2011/0230486）方便的制备或直接使用市售试剂。
实施例1：
[0017][0018]氮气保护下，将4
‑
(2,4
‑
二甲氧基苯基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺（1.5 g）分散于干燥二氯甲烷（30 mL）中，降温至
‑
5~10℃，滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液（2.0 M, 19 mL）并保温反应24h。反应完成后滴加甲醇淬灭，反应液浓缩并使用乙酸乙酯（100 mL）分散，有机相使用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。浓缩有机相，过滤，并使用少量冷醋酸异丙酯洗涤，20
‑
30℃下真空干燥得0.69g 4
‑
(2
‑
氨基噻唑
‑4‑
基)苯
‑
1,3
‑
二酚，棕色固体，不经纯化直接用于后续反应。
实施例2:
[0019][0020]4‑
(2
‑
氨基噻唑
‑4‑
基)苯
‑
1,3
‑
二酚（0.50 g）溶于无水THF（10 mL）中，于0~10℃下滴加2
‑
氧代丙酰氯（可由文献方法Org. Synth. 1983, 61, 1取得，0.42 g）的无水THF（1.6 mL）溶液。滴加完毕后，保温反应过夜，随后加入甲胺（33%乙醇溶液，3 mL）并搅拌2 h。真空下浓缩去除溶剂后，混合物用1N HCl调酸，使用异丙醇
‑
水重结晶获得N
‑
(4
‑
(2,4
‑
二羟基苯基)噻唑
‑2‑
基)
‑2‑
氧代丙酰胺0.28 g，类白色固体。ESI
‑
MS：m/z 301.1 [M+Na]+
；1H NMR(400 MHz, DMSO
‑
d6): 12.05(s, 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.α
‑
酮酸酰胺或取代草酸酰胺酯类化合物，其特征在于：结构通式如式I所示：；其中，R1为C1‑
C6的烷基或环烷基，或者为OR2，其中R2为C1‑
C8的烷基或环烷基，或者为NR3R4，其中R3、R4为各自独立的C1‑
C6的烷基或环烷基；或者为具有如下结构的胺基：；其中，X和Y为各自独立的C1‑
C5的亚甲基， Z表示CH2、O、S、NH中的一种。2.根据权利要求1所述的α

【专利技术属性】
技术研发人员：陈剑，余长泉，陈涛，
申请(专利权)人：南京桦冠生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：