一种酰胺类化合物、其制备方法和制药用途技术

本公开涉及一种通式I所表示的酰胺类化合物、其前药、药学上可接受的盐、络合物或溶剂合物。本公开的化合物结构新颖，具有显著的抗病毒活性和抗炎症性活性。毒活性和抗炎症性活性。毒活性和抗炎症性活性。

【技术实现步骤摘要】
一种酰胺类化合物、其制备方法和制药用途


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种酰胺类化合物、其制备方法和制药用途。

技术介绍

[0002]氯硝柳胺于1960年被美国食品和药物管理局批准用于肠道绦虫感染的治疗，其作用机制是通过抑制虫体细胞内线粒体的氧化磷酸化过程，阻碍葡萄糖的吸收和摄取，进而杀死寄生虫。截止目前，氯硝柳胺已安全使用五十余年，并被列入世界卫生组织的基本药物清单。另外，氯硝柳胺也可以用于动物绦虫感染的治疗，也可用于杀灭钉螺，预防血吸虫病。
[0003]近年来的研究表明，氯硝柳胺具有广泛的生物活性，可以调节多种信号通路和生物过程，如Wnt/β
‑
catenin、mTORC1、STAT3、NF
‑
κB、Notch、NS2B
‑
NS蛋白相互作用等(Cancer Lett,2014,349,8
‑
14；Cell Res,27,1046
‑
1064)。并且，氯硝柳胺表现出了抗病毒的药理作用(Tuberculosis,2019,116,S28
‑
S33；Nat.Med,2016,22,1101
‑
1107.)
[0004]冠状病毒是一类分布广泛的单股正链RNA病毒，能侵染多种高等动物，也是常见的人类病原体。如HCoV
‑
229E，HCoV
‑
OC43，HCoV
‑
NL63，HCoV
‑
HKU1通常会引起人的轻微感冒症状(Academic Press,2018,100,163
‑
188)。但SARS
‑
CoV，MERS
‑
CoV，SARS
‑
CoV
‑
2等冠状病毒则会引起人体严重的呼吸疾病甚至死亡。目前针对冠状病毒感染者的有效治疗方法还有待进一步的开发。吴等通过对上市药物的老药新用筛选中发现，氯硝柳胺能抑制SARS
‑
CoV的复制，在1.5μM时可以完全抑制病毒抗原的合成(Antimicrob.Agents Chemother,2004,48,2693
‑
2696.)。杨等发现氯硝柳胺在1μM时可以抑制SARS
‑
CoV的细胞病变效应(CPE)，并在Vero E6细胞中抑制SARS
‑
CoV复制，其EC50值小于0.1μM(J.Med.Chem,2007,50,4087
‑
4095)。
[0005]黄病毒也是一种单股正链RNA病毒，主要包括寨卡病毒(Zika virus)、登革热病毒(dengue virus)、日本乙型脑炎病毒(Japanese encephalitis virus)、西尼罗河病毒(West Nile virus)、黄热病病毒(yellow fever virus)，这些病毒很多都是人类病原体。通过酶筛选方法知道氯硝柳胺是一种潜在的寨卡病毒感染抑制剂，细胞内水平的IC50为0.37μM，并且氯硝柳胺直接抑制黄病毒NS2B
‑
NS3相互作用，同时也发现氯硝柳胺是一种黄病毒广谱抑制剂(Cell Res,2017,27,1046
‑
1064；Nat.Med,2016,22,1101
‑
1107)。
[0006]丙型肝炎病毒(HCV)也是黄病毒科的一种包膜阳性单链RNA病毒。全世界约有7100万人患有慢性HCV感染，氯硝柳胺抑制HCV病毒复制的EC50为0.16μM，这种抑制病毒复制的作用机制跟硝唑尼特和替唑尼特调节宿主细胞进程相似(Antimicrob.Agents Chemother,2008,52,4069
‑
4071；Antiviral Res,2011,91,233
‑
240；ACS Med.Chem.Lett,2011,2,849
‑
854)。
[0007]埃博拉病毒是一种能引起人类和灵长类动物产生埃博拉出血热的烈性传染病病毒。氯硝柳胺具有较强的埃博拉病毒抑制活性，EC50为1.5μM(ACS Infect.Dis,2015,1,317
‑
326)。
[0008]人鼻病毒是小RNA病毒科，鼻病毒属的一种，是普通感冒的主要原因，对哮喘、慢性
肺部疾病和婴幼儿重症细支气管炎患者有严重的健康风险。氯硝柳胺是一种pH依赖性HRV感染抑制剂，IC50达到微摩尔级别；其作为质子载体，通过阻断内溶酶体腔室的酸化来抑制HRV病毒的进入(Clin.Microbiol.Rev,2013,26,135
‑
162；PLoS Pathog,2012 8,e1002976)。
[0009]人腺病毒(Human adenoviruses)是一种无包膜，双链的DNA病毒，共有七个亚种。腺病毒在人群中流行，特别是婴幼儿和青少年，主要与呼吸道、眼部
‑
和胃肠道感染相关。现目前，还未有真正可行的药物用于治疗此类病毒感染(FEMS Microbiol.Rev.2019,43,380
‑
388；Antimicrob.Agents Chemother.2010,54,3871
‑
3877；J.Med.Chem.2012,55,3170
‑
3181)。研究发现，氯硝柳胺能够显著性的抑制人腺病毒的感染，IC50为0.6μM。
[0010]但是，氯硝柳胺具有一些明显的缺点，比如口服生物利用度低，抗病毒活性不够强等，这些因素限制了氯硝柳胺作为抗病毒活性化合物的进一步开发与应用。在氯硝柳胺的结构基础上，进行结构优化，发现具有更强抗病毒活性、口服生物利用度更高的化合物，同时具有抗炎作用的广谱抗病毒活性化合物具有非常重要的意义。

技术实现思路

[0011]专利技术目的
[0012]为了解决现有技术中的不足，本专利技术的一个目的是提供一类酰胺类化合物，其具有抗病毒活性，特别是抗冠状病毒、布尼亚病毒和登革热病毒活性。
[0013]本专利技术的一个目的是提供上述化合物的制备方法。
[0014]本专利技术的再一目的是提供上述化合物在制备用于治疗或预防病毒感染的药物中的用途。
[0015]技术方案
[0016]根据本专利技术的一个方面，其提供了一种下述通式I所表示的酰胺类化合物、其前药、药学上可接受的盐、络合物或溶剂合物：
[0017][0018]其中，
[0019]Y为苯环、5
‑
6元杂芳环、苯环并5
‑
6元杂芳环或5
‑
6元杂芳环并5
‑
6元杂芳环；优选为苯环、吡啶环或噻唑环；
[0020]Z为O或S；
[0021]A1为C
‑
OR
11
、C
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种下述通式I所表示的酰胺类化合物、其前药、药学上可接受的盐、络合物或溶剂合物：其中，Y为苯环、5
‑
6元杂芳环、苯环并5
‑
6元杂芳环或5
‑
6元杂芳环并5
‑
6元杂芳环；Z为O或S；A1为C
‑
OR
11
、C
‑
SR
11
、C
‑
NHR
11
、N或CR
12
；R
11
为氢原子、C1～C20烷基、C1～C20烷基羰基、C1～C20烷基氨基羰基、C1～C20烷基羰基氧基C1～C20烷基、C1～C20烷基磷酰基、C1～C20烷基磺酰基、C1～C20烷基取代的6
‑
20元含有1
‑
3个选自O、N或S的杂原子的杂环基羰基或上述C1～C20烷基任选地被选自羟基、
‑
NH2、C1～C20烷基氨基、氰基、羧基、卤素、C1
‑
C10烷基磺酰基、C1
‑
C10烷基磷酰基、C1
‑
C10酰基中的一种或多种取代；R7为C1～C10烷基、C1～C10烷基氨基C1～C10烷基或C3～C10环烷基；R8为氢原子、卤素或C1～C10烷基；R
12
为氢原子、卤素、氰基、硝基或C1～C20烷基；A2、A3、A4、A5各自独立地为N或CR2；R2彼此相同或不同，且各自独立地选自氢、羟基、卤素、C1～C6烷基氧基、C1～C6烷基、氨基(
‑
NH2)、硝基、氰基、羧基、醛基、C1～C6烷基羰基、C1～C6烷基磺酰基、C1～C6烷基磺酰氨基和C1～C6烷基氧基羰基，上述羟基、氨基、羧基、C1～C6烷基任选地被羟基、氨基、氰基、羧基、卤素、C1
‑
C10烷基磺酰基、C1
‑
C10烷基磷酰基、C1
‑
C10烷基羰基中的一种或多种取代；R3为氢原子或C1～C6烷基；R4至R6各自独立地选自氢原子、羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、C1～C6烷基、C1～C6烷基氧基和C1～C6烷基硫基，上述C1～C6烷基任选地被羟基、氨基、氰基、羧基、卤素、C1
‑
C6烷基磺酰基、C1
‑
C6烷基磷酰基、C1
‑
C6烷基酰基中的一种或多种取代。2.根据权利要求1所述的酰胺类化合物、其前药、药学上可接受的盐、络合物或溶剂合物，其中，
Y为苯环、吡啶环或噻唑环；R
11
为氢原子、C1～C10烷基、C1～C10烷基羰基、C1～C10烷基羰基、C1～C10烷基氨基羰基氧基C1～C10烷基、C1～C10烷基取代的6
‑
10元含有1
‑
3个选自O、N或S的杂原子的杂环基羰基或上述C1～C10烷基任选地被选自羟基、氨基、氰基、羧基、卤素、C1
‑
C10烷基磺酰基、C1
‑
C10烷基磷酰基、C1
‑
C10烷基羰基中的一种或多种取代；R7为C1～C6烷基、C1～C6烷基氨基C1～C6烷基或C3～C7环烷基；R8为氢原子、卤素或C1～C2烷基；R
12
为氢原子、卤素、氰基、硝基或C1～C6烷基；R2彼此相同或不同，且各自独立地选自氢、羟基、卤素、C1～C4烷基氧基、C1～C4烷基、氨基、硝基、氰基和C1～C4烷基羰基，上述C1～C4烷基任选地被羟基、氨基、氰基、羧基、卤素、C1
‑
C4烷基磺酰基、C1
‑
C4烷基磷酰基、C1
‑
C4烷基羰基中的一种或多种取代；R3为氢原子或C1～C4烷基；R4至R6各自独立地选自氢原子、羟基、氨基、卤素、硝...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋翔锐，王延轶，张波，彭珂，付玉志，李锐，张哲瑞，张玉兰，蒋华良，沈敬山，
申请(专利权)人：中国科学院武汉病毒研究所，
类型：发明
国别省市：