一类芳杂胺类衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一类芳杂胺类衍生物及其制备方法和应用。所述芳杂胺类衍生物结构式如式(I)所示，其中R1选自氯、甲氧基、硝基、羟基或氨基；R2选自3,5

【技术实现步骤摘要】
一类芳杂胺类衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及化合物合成
，更具体地，涉及一类芳杂胺类衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]乙型肝炎病毒(HBV)是一种常见的双链的嗜肝DNA病毒，感染该病毒会引起急、慢性肝损伤，其长期感染可能会引起肝炎、肝硬化甚至于肝癌。目前治疗乙肝的药物主要有干扰素和核苷类似物(拉夫米定、恩替卡韦、替比夫定等)。其中干扰素通过免疫调节来发挥抗HBV作用，需要长期注射用药，缺点是不够方便且费用高。核苷类似物通过抑制乙肝病毒的逆转录酶来发挥作用，缺点是易产生耐药性。除此之外，乙型病毒性肝炎还可以用非核苷类似物来治疗，如以HBV衣壳组装为靶点的核衣壳抑制剂。
[0003]中国专利CN108610301A公开了一类手性芳杂胺类衍生物，是一类以HBV衣壳组装为靶点的核衣壳抑制剂，然而其末端具有对甲氧基苯酰胺结构的芳杂胺类衍生物化合物水溶性较差，成药性较差，且大部分化合物的抗乙肝病毒活性较低甚至没有。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于克服现有技术中存在的上述缺陷和不足，提供一类芳杂胺类衍生物。
[0005]本专利技术的第二个目的在于提供所述一类芳杂胺类衍生物的制备方法。
[0006]本专利技术的第三个目的在于提供所述一类芳杂胺类衍生物的应用。
[0007]本专利技术的上述目的是通过以下技术方案给予实现的：
[0008]一类芳杂胺类衍生物，其特征在于，其化学结构式如式(I)所示：
[0009][0010]其中R1选自R2选自
[0011]优选地，所述R1选自R2选自
[0012]优选地，所述R1选自R2选自
[0013]优选地，所述R1选自R2选自
[0014]优选地，所述R1选自R2选自
[0015]优选地，所述R1选自R2选自
[0016]本专利技术还提供所述芳杂胺类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0017]S1.将2
‑
氨基噻唑和二碳酸二叔丁酯溶于无水四氢呋喃，室温反应过夜，旋干、分离提纯得化合物2；
[0018]S2.化合物2在惰性气体保护下加入无水四氢呋喃溶解，冷却至
‑
76～
‑
80℃后缓慢加入正丁基锂反应，然后缓慢加入取代苯甲醛的四氢呋喃溶液继续反应，反应结束后加入淬灭剂，升温至室温，萃取、旋干、分离提纯得化合物3；
[0019]S3.将化合物3溶于无水二氯甲烷，加入氯化亚砜于惰性气氛中78～82℃回流反应，冷却至室温，减压旋干溶剂，继续加入取代萘酚和K2CO3，在二氯甲烷中78～82℃回流反应，反应结束后旋干溶剂、萃取、洗涤、旋干、分离提纯得化合物4；
[0020]S4.将化合物4溶于无水二氯甲烷中，加入三氟乙酸，室温反应过夜后减压旋干溶剂，调节pH至7～9，萃取、洗涤、旋干、分离提纯得化合物5；
[0021]S5.将化合物5、对甲氧基苯甲酰氯溶于无水二氯甲烷中，再加入吡啶，室温反应过夜，反应结束后旋干溶剂，调节pH至3～5，萃取，洗涤、旋干、分离提纯得化合物6；
[0022]S7.将化合物6溶于无水二氯甲烷，冷却至
‑
76～
‑
80℃后缓慢加入过量三溴化硼反应，然后升至室温反应，调节pH至7～9，萃取、洗涤、旋干、分离提纯得化合物7；
[0023]或将化合物6、过量铁粉和氯化铵，以乙醇/水(3：1)作溶剂，88～92℃回流反应过夜，冷却至室温，调节pH至7～9，萃取、洗涤、旋干、分离提纯得化合物7；
[0024]所述化合物2、3、4、5、6、7的结构式如下：
[0025][0025]其中，X选自Y选自Z选自
[0026]本专利技术提供的芳杂胺类衍生物可抑制乙肝病毒核衣壳组装，在维持现有芳杂胺类衍生物活性基础上，提高了水溶性和成药性。因此本专利技术还提供所述芳杂胺类衍生物在制备抑制乙肝病毒核衣壳组装的药物中的应用；及所述芳杂胺类衍生物在制备抑制乙肝病毒复制药物中的应用。
[0027]与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
[0028]本专利技术合成了一类全新芳杂胺类衍生物，在维持现有末端具有对甲氧基苯酰胺结构的芳杂胺类衍生物的活性基础上，具有更好的水溶性、成药性且均具有良好的抗乙肝病毒活性；同时本专利技术新化合物结构中具有羟基和氨基，可以据此设计合成基于蛋白水解靶向嵌合体机制的新型抑制剂，具有较大的应用前景。
附图说明
[0029]图1为HBV病毒拷贝数标准曲线。
具体实施方式
[0030]以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本专利技术，但实施例并不对本专利技术做任何形式的限定。除非特别说明，本专利技术采用的试剂、方法和设备为本
常规试剂、方法和设备。
[0031]除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
[0032]一类全新芳杂胺类衍生物的制备方法，基本合成路线如下：
[0033][0034]a：向100mL的圆底烧瓶中依次加入2
‑
氨基噻唑(化合物1)(2g,20mmol,1.0eq)和二碳酸二叔丁酯(6.548g,30mmol,1.5eq)，再加入无水四氢呋喃溶解，室温反应过夜。减压旋干四氢呋喃，柱色谱分离，得到化合物2(3902mg,97.55％)。
[0035]b：向100mL的圆底烧瓶中加入化合物2(3mmol,1.0eq)，放在真空泵上抽三十分钟，再用氩气保护，加入适量的无水四氢呋喃溶解，放入
‑
78℃低温反应浴中。待冷却至
‑
78℃，
30分钟的时间里缓慢加入正丁基锂(12mmol,4.0eq)。接着同样在30分钟里缓慢加入溶于无水四氢呋喃的相应取代的苯甲醛(4.5mmol,1.5eq)，继续在
‑
78℃反应5小时，反应全程用氩气保护。反应完毕后，用1M HCl淬灭反应剩余的正丁基锂，然后升温至室温，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层减压旋干，柱色谱分离，得化合物3。
[0036]c：向100mL的圆底烧瓶中加入化合物3(1.0eq)，用无水二氯甲烷溶解，再加入适量的氯化亚砜，氩气保护下80℃回流反应过夜。冷却至室温，减压旋干溶剂，加入取代的萘酚(1.2eq)和碳酸钾(3.0eq)，用二氯甲烷作溶剂，80℃回流反应4小时。反应结束后，减压旋干二氯甲烷，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层减压旋干，柱色谱分离，得到化合物4。
[0037]d：向50mL的圆底烧瓶中加入化合物4，加入无水二氯甲烷溶解，再加入适量三氟乙酸，室温反应过夜。减压旋干二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8左右，再用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层减压旋干，柱色谱分离，得化合物5。
[0038]e：向25mL的圆底烧瓶中加入对应的化合物5(1.0eq)和对甲氧基苯甲酰氯(1.2eq)，加入无水二氯甲烷溶解，再加入吡啶(4.0e本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类芳杂胺类衍生物，其特征在于，其化学结构式如式(I)所示：其中R1选自R2选自2.根据权利要求1所述芳杂胺类衍生物，其特征在于，所述R1选自R2选自3.根据权利要求1所述芳杂胺类衍生物，其特征在于，所述R1选自R2选自4.根据权利要求1所述芳杂胺类衍生物，其特征在于，所述R1选自R2选自5.根据权利要求1所述芳杂胺类衍生物，其特征在于，所述R1选自R2选自6.根据权利要求1所述芳杂胺类衍生物，其特征在于，所述R1选自R2选自7.权利要求1所述芳杂胺类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1.将2
‑
氨基噻唑和二碳酸二叔丁酯溶于无水四氢呋喃，室温反应过夜，旋干、分离提纯得化合物2；S2.化合物2在惰性气体保护下加入无水四氢呋喃溶解，冷却至
‑
76～
‑
80℃后缓慢加入正丁基锂反应，然后缓慢加入取代苯甲醛的四氢呋喃溶液继续反应，反应结束后加入淬灭剂，升温至室温，萃取、旋干、分离提纯得化合物3；S3.将化合物3溶于无水二氯甲烷，加入氯化亚砜于惰性气氛中78～82℃回流反应，冷却至室温，减压旋干溶剂，继续加入取代萘酚和K...

【专利技术属性】
技术研发人员：柏川，高银谊，李凯丽，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：