一种光学活性二胺衍生物盐的结晶形式及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种光学活性二胺衍生物盐的结晶形式及其制备方法，根据本发明专利技术的结晶形式在长期光应力或者高温条件下也不改变性质，吸湿性低，并且静电诱导能力极低，因此有利于后续的生产使用，并且由于晶体本身的稳定性优异因此对于长期储存是非常有益的。因此对于长期储存是非常有益的。因此对于长期储存是非常有益的。

【技术实现步骤摘要】
一种光学活性二胺衍生物盐的结晶形式及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种由特定的X射线粉末衍射定义的光学活性二胺衍生物盐的结晶形式及其制备方法。

技术介绍

[0002]晶型研究对于药物的安全性、有效性和质量可控性具有重要意义。不同晶型药物的化学组分是相同的，但其溶解度、溶解速率和稳定性等可能不同，从而导致生物利用度的差异。医药中间体的晶型也对其在后续反应中的应用有着明显的影响，包括：1，结晶工艺以及不同晶型引起的质量差异(纯度以及含量变化等)可能导致的下一步反应转化率和收率的不同；2，不同晶型引起的稳定性的不同导致的使用及储存运输条件的差异；3，不同晶型的溶解度差异导致的下一步反应溶剂变化以及反应转化率的影响等。
[0003]当晶型发生改变时，良药可能变成无效药，甚至变为毒药。晶型研究与制剂产品的研发是密切相关的，尤其是固体制剂产品的研发，为了解决在生产固体制剂产品过程中遇到的一些问题：如产品流动性，药物成分的稳定性，制剂产品的可压性，药物在体内的释放强度，生物利用度，可能引起的食物效应，在制剂过程中的药物颗粒的含量均匀性以及口感等问题，我们通常是把活性成分与辅料用湿法或干法制粒混合，通过多种的物料的混合，进而形成复合材料，通过这种结合可以改变物料的物理或化学性能，进而解决如上问题。
[0004]申请号CN107207478A最先报道了光学活性二胺衍生物盐的无水晶型以及其一水晶型，但是其一水晶型在70℃以上环境中容易失去结晶水转化成无水晶型在高温下容易出现化合物纯度降低，且该专利报道的无水晶型制备方法在制备的过程中容易出现无水晶型和一水晶型混晶的情况存在。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是：提供一种光学活性二胺衍生物盐的结晶形式及其制备方法，该制备方法具有成本低、工艺稳定且产品纯度高，手性纯度高，生产工艺绿色环保等优点，经过特定工艺制备后的X射线粉末衍射图的结晶形式具有溶解度高，高温下稳定好，产物不易降解，在长期光应力条件下也不改变性质，吸湿性低，并且静电诱导能力极低等优点，因此有利于被制剂化，化合物便于长期储存。
[0006]为实现上述目的，本专利技术中采用的方法如下：
[0007]式I所示化合物的结晶形式，
[0008][0009]其在X射线粉末衍射图中在衍射角为：6.7
°
，9.6
°
，13.8
°
，14.7
°
，15.0
°
，15.2
°
，
18.6
°
，18.9
°
，21.5
°
，(2θ
±
0.2
°
)处具有峰。
[0010]进一步的，在利用差示扫描量热法测量时，所述结晶形式在149℃至156℃的温度下具有吸热峰。
[0011]式I所示化合物的结晶形式的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：将任意形式的式I所示化合物分散于良溶剂中，升温至一定温度溶清，保温搅拌2
‑
10h，向溶清后的溶液中加入反向溶剂，析晶后，降温后保温搅拌4
‑
48h。
[0012]进一步的，所述良溶剂选自于水，甲醇，乙醇，异丙醇，DMF，DMSO中的一种。
[0013]进一步的，所述反向溶剂选自于C1‑4烷基乙酸酯，四氢呋喃，甲苯，二(C1‑4烷基)醚、(C1‑4烷基)(C1‑4烷基)醚、C1‑4烷基醚及其混合物组成的一种。
[0014]进一步的，式I所示化合物在良溶剂中的溶解温度为40
‑
90℃，所述的析晶后降温保温的温度为10
‑
40℃。
[0015]式I所示化合物的结晶形式的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：将任意形式的化学式Ⅱ表示的化合物溶解于C1‑4醇，水及其混合物的溶剂中，向反应液中加入草酸二水合物，并向溶液中加入反向溶剂使所述的化合物结晶化，在室温下搅拌6
‑
24h使所得的晶体熟化；
[0016][0017]进一步的，所述C1‑4醇为甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇中的一种。
[0018]进一步的，所述反向溶剂为甲基叔丁基醚，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，四氢呋喃，甲苯，丙酮中的一种或几种。
[0019]采用上述技术方案的有益效果如下：
[0020]该制备方法具有成本低、工艺稳定且产品纯度高，手性纯度高，生产工艺绿色环保等优点，经过特定工艺制备后的X射线粉末衍射图的结晶形式具有溶解度高(利于下一步的反应)，高温下稳定好和产物不易降解(利于储存)，在长期光应力条件下也不改变性质，吸湿性低(利于储存)，并且静电诱导能力极低等优点，因此有利于被制剂化，化合物便于长期储存。
附图说明
[0021]图1所示是根据本专利技术的示例性实施方式的化学式I的化合物的结晶形式的X射线衍射图。
[0022]图2所示是根据本专利技术的示例性实施方式的化学式I的化合物的结晶形式经过90℃高温72小时后的X射线衍射图。
[0023]图3所示是根据本专利技术的示例性实施方式的化学式I的化合物的结晶形式通过DSC(差示扫描量热法)而形成的温谱图。
[0024]图4所示是根据本专利技术的示例性实施方式的化学式I的化合物的结晶形式的核磁
谱图。
[0025]图5为重复原研专利中型2无水晶型的制备方法制得的型2无水晶型的XRPD图谱。
[0026]图6为重复原研专利中型2一水合物晶型的制备方法制得的型2一水合物晶型的XRPD图谱。
具体实施方式
[0027]下面结合具体实施方式对本专利技术中的一种光学活性二胺衍生物盐的结晶形式及其制备方法作进一步说明。
[0028]式I所述化合物的结晶形式，其在X射线粉末衍射图中在衍射角为:6.7
°
，9.6
°
，13.8
°
，14.7
°
，15.0
°
，15.2
°
，18.6
°
，18.9
°
，21.5
°
，(2θ
±
0.2
°
)处具有峰：
[0029][0030]式I表示的化合物的结晶形式，在利用差示扫描量热法测量时，所述结晶形式在149℃至156℃的温度下具有吸热峰。
[0031]另一方面，本专利技术提供一种制备由化学式I表示的化合物的结晶形式的方法，包括：将任意形式的由化学式I表示的化合物分散于良溶剂中，升温至一定温度溶清，保温搅拌2
‑
10h，向溶清后的溶液中加入反向溶剂，析晶后，降温后保温搅拌4
‑
48h。
[0032]其中良溶剂可以是甲醇，乙醇，异丙醇等，反向溶剂可以是C1‑4烷基乙酸酯，四氢呋喃，甲苯，二(C1‑4烷基)醚、(C1‑4烷基)(C1‑4烷基)醚、C1‑4烷基醚及其混合物组成的一种。
[003本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物的结晶形式，其特征在于：其在X射线粉末衍射图中在衍射角为：6.7
°
，9.6
°
，13.8
°
，14.7
°
，15.0
°
，15.2
°
，18.6
°
，18.9
°
，21.5
°
，(2θ
±
0.2
°
)处具有峰。2.根据权利要求1所述的式I所示化合物的结晶形式，其特征在于：在利用差示扫描量热法测量时，所述结晶形式在149℃至156℃的温度下具有吸热峰。3.式I所示化合物的结晶形式的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：将任意形式的式I所示化合物分散于良溶剂中，升温至一定温度溶清，保温搅拌2
‑
10h，向溶清后的溶液中加入反向溶剂，析晶后，降温后保温搅拌4
‑
48h。4.根据权利要求3所述的式I所示化合物的结晶形式的制备方法，其特征在于：所述良溶剂选自于水，甲醇，乙醇，异丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈剑，余长泉，陈涛，杨杰，
申请(专利权)人：南京桦冠生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：