包含益生细菌的口服施用剂型制造技术

本发明专利技术涉及包含至少一种益生微生物的口服施用剂型，其中对所述口服施用剂型本身和／或益生微生物提供了包含至少两种纤维素醚的包衣。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含至少一种益生微生物的口服施用剂型，其中对所述口服施用剂型本身和/或益生微生物提供了含有至少两种纤维素醚的包衣。益生微生物已经在现今以优选食品、食品添加制品或药物的形式多样地使用以改善或消除引起紊乱或破坏的肠内菌群的症状。口服施用的一个问题是在小肠末端益生微生物的活性丧失高，减少了最初值的大约97％。因此需要提供非常更大量的益生微生物以达到充分高的活性。DE 1937361 A1描述了包含益生微生物的口服施用剂型，其中权利要求了与胃肠道相关的益生微生物的活性丧失可以通过应用抗胃液的由虫胶组成的包衣来防止。此种施用剂型的缺点是包衣材料的溶解取决于复杂的生理条件，如胃肠道中的腔内pH，施用条件(餐前、餐后或吃饭时)，膳食的组成，使用者的年龄、疾病、液体量和同时施用的药物如解酸药。另外，虫胶的使用和加工也不是没有问题的，因为虫胶是天然产物，由于与之相关的其组成的天然变异，并不总是以可再现溶解性质所必需的不变质量获得。在潮湿水平增加的情况下，虫胶薄膜片会粘在一起，意味着包衣的完整性可能会被削弱。使用者的顺应性和益生微生物的功效由此可能不能完全保证。另外，虫胶只能用有机溶剂加工，这导致了比水溶液加工成本增加并且可能不利地导致在施用剂型中残存的有机溶剂残留物，这从毒物学的观点看是不希望的。另外，应用虫胶作为包衣材料要求更大量的软化添加剂，因为虫胶的非常高的脆性和脆度，不添加软化剂的虫胶是不适合作为包衣材料的。然而，软化剂的添加是有问题的，因为它们可能在已完成的施用形式储存期间溢出到环境中，削弱包衣的性质和缩短施用剂型的贮存期限。另外，储存期间的虫胶“老化”，即存在于虫胶中的官能团可能会与另一个反应并且由此交联，导致虫胶包衣溶解时间减慢。本专利技术的目标是提供口服施用剂型，其可繁殖地释放益生微生物在人和/或动物的肠中以确保益生微生物的活性以及其因此在肠中的健康促进作用。口服施用剂型应当进一步具有好的贮存期限并且可以简单和便宜的制备。令人惊讶的，已经通过供应这样的口服施用剂型达到了目标，此剂型包含至少一种益生微生物并且提供了它自身和/或在其中的益生微生物具有包含至少两种纤维素醚的包衣，因此本专利技术涉及包含至少一种益生微生物的口服施用剂型，其特征在于对所述口服施用剂型本身和/或益生微生物提供了包含至少两种纤维素醚的包衣。包含至少两种纤维素醚的包衣，可以自水溶液应用，意味着可以基本避免有机溶剂的残余物。有利地可以避免向包衣中添加软化剂，因此意味着储存稳定性没有被削弱。口服施用剂型优选的是片剂、糖衣丸、胶囊、颗粒物质、小丸制品或粉剂，特别优选的是片剂并且非常特别优选的是多层片剂。适当的益生微生物是其自身通常存在于健康人或动物机体中并且对健康的、不健康的或有病的人或动物机体具有健康促进作用的所有微生物。使用的益生微生物优选的是活的乳杆菌属(Lactobacilli)、双岐杆菌属(Bifidobacteria)和/或链球菌属(Streptococci)。特别的优选是干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)、两岐乳杆菌(Lactobacillus bifidum)、格氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)、胚芽乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus)、发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)、副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)、卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)、长双岐杆菌(Bifidobacterium longum)、两歧双岐杆菌(Bifidobacteriumbifidum)、长双岐杆菌(Bifidobacterium longum)、乳双岐杆菌(Bifiobacterium lactis)、短双岐杆菌(Bifidobacterium brevis)、动物双岐杆菌(Bifidobacterium animalis)、青春双岐杆菌(Bifidobacteriumadolescentis)、婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)和/或乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)。本专利技术的口服施用剂型中益生微生物的量应该按照能确保所针对的健康促进作用的方式选择。根据本专利技术的口服施用剂型优选的包含103到1012个，特别优选的为105到1011个，以及非常优选的为107到1010个的益生微生物。如果所用的材料特别是益生微生物包埋在其中的支持材料，具有最低的可能水含量，在活的益生微生物的数量和活性方面稳定是有利的。水含量占支持材料的重量优选的为≤3.0％(重量)，特别优选的为≤0.1％(重量)。在本专利技术口服施用剂型的包衣中存在的纤维素醚是在水介质中溶胀的或形成凝胶的物质，其中根据在各自的纤维素醚中存在的醚取代基，溶胀或凝胶形成以不同程度和以不同的速度进行。本专利技术的口服施用剂型的包衣包含至少两种纤维素醚，每种具有不同的溶胀或凝胶形成性质，它们以以下方式相互匹配即在使用者服用口服剂型，包衣溶胀和最终溶解和/或结构分开后，在本专利技术的口服施用剂型中存在的益生培养物以延迟模式释放在肠中。释放的延迟基本上不受各自的pH情形约束，并且它对应于使用者服用后口服施用剂型以基本未改变的形式穿过胃并且到达肠所需要的时间。本专利技术的口服施用剂型的适当延迟时间是那些将小肠直至末端回肠中的益生微生物的生存率比未包衣的施用剂型增加了至少5倍的时间。延迟的持续时间取决于在包衣中存在的纤维素醚的类型，并且可以通过改变它们相互存在于其中的混合比例和改变包衣层厚度将其调节到希望的值。在每种情况下对于所希望的释放模式必需的纤维素的混合比例和在每种情况下必需的层厚度可以参考在体外的模型中(例如称作的TNO模型(动力胃肠模型，如在Marteau，P等人.(1997)Survial of Lactic AcidBacteria in a Dynamic Model of the Stomach and Small IntestineValidation and the Effects of Bile，J Dairy Sci 801031-1037中所述))的实验确定并且将其最优化。通常，包含两种不同的纤维素醚的包衣包含后者的重量比例为0.1∶99.9到99.9∶0.1。包衣的层厚度一般为每cm20.5到20mg，优选的为每cm25到15mg。根据本专利技术的实施方案，口服施用剂型在包衣中包含纤维素醚，纤维素醚包括作为醚取代基的羟烷基基团、优选的为羟乙基基团、羟丙基基团和/或二羟基丙基基团，特别优选的为羟丙基基团。可以用于本专利技术的包含作为醚取代基的羟烷基基团的纤维素醚因此为例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和二羟基丙基纤维素。根据本专利技术优选的实施方案，存在于口服施用剂型的包衣中的至少一种纤维素醚还包含本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含至少一种益生微生物的口服施用剂型，特征在于对所述口服施用剂型本身和／或益生微生物提供了包含至少两种纤维素醚的包衣。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M鲁道夫，S亨克，I曼内克，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]