含厄贝沙坦的药用组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种厄贝沙坦药用组合物，其包含占制剂重量百分比３０－７０％厄贝沙坦或其药学可用盐，其中厄贝沙坦的粒径采用激光粒度法测出的Ｄ（Ｖ，０．９）≤２００μｍ，组合物实质上无微粉硅胶。根据本发明专利技术的方法，能够得到溶出和稳定性都较好的产品，优点在于本发明专利技术选择一定范围粒径的厄贝沙坦与辅料制粒，能够得到流动性很好的颗粒，同时解决了由于厄贝沙坦静电作用产生的粘冲问题，处方中不用加入微粉硅胶，这样既减少了微粉硅胶过筛步骤，简化生产工艺，降低生产成本，提高生产效率，同时又降低了微粉硅胶带来的生产安全隐患，更加适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，涉及到一种治疗高血压的药物组合物，更具体的涉及 一种厄贝沙坦药物组合物。
技术介绍
厄贝沙坦(irbesartan)，即2-正丁基-4-螺环戊烷-1--2-咪唑啉-5-酮，是高效的长时间作用的血管紧张素II受体拮抗剂，特 别用于心血管疾病如高血压和心衰的治疗，厄贝沙坦具有下式结构氢氯噻嗪是一种利尿降压药，可引起交感神经系统和肾素-血管紧张素系统激 活，对抗降压作用，并降低血钾水平。厄贝沙坦与氢氯噻嗪联合治疗高血压具有协同作用，厄贝沙坦能够抵消由氢氯噻 嗪诱发的代偿机制，从而加强氢氯噻嗪的降压效果，同时还能选择性阻断血管紧张素转换 酶1亚型受体发挥降压作用。另外，厄贝沙坦能够减弱氢氯噻嗪诱发的血清尿酸升高和血 钾降低作用。厄贝沙坦氢氯噻嗪能有效降低轻、中或重度高血压病人的血压，对于为降低血 压而必须联合用药的病人是合理的选择。EP0747050B1提出厄贝沙坦是一种毛绒状物质，具有相对低的堆密度，这一性质使 其难于将大量药物制成具有重量一致、硬度和理想的片剂性质的小片剂。另外，厄贝沙坦具 有静电，能粘着于压片机冲头面和模具的表面，引起压片困难。厄贝沙坦的低溶性也存在一 种挑战，要保持片子的小体积，仅可加入少量的赋形剂以促进润湿、崩解和最终快速而完全 的药物释放。利尿剂如氢氯噻嗪也具有粘性物质，很差的流动性和低溶性，它的加入进一步 增加制片的困难。该方法提供了含有表面活性剂泊洛沙姆、粘合剂聚维酮K30、抗黏着剂微 粉硅胶等辅料的处方。US5994348公开了 一种厄贝沙坦药物组合物，其处方中包含药物活性成分厄贝沙 坦和氢氯噻嗪、选择乳糖、微晶纤维素为稀释剂、预胶化淀粉或聚维酮k30为粘合剂、交联 羧甲纤维素钠为崩解剂、抗粘着剂微粉硅胶、润滑剂硬脂酸镁及任选的表面活性剂和/或 着色剂。 US2009030052公开了一种含有厄贝沙坦和乳糖但没有表面活性剂的药物制剂，该 处方不含表面活性剂且乳糖与主药比在1 4-4 1之间，该处方所用乳糖量太大，而乳糖 本身流动性不好，本专利申请专利技术人按此处方做过实验，颗粒的流动性很差，压片时容易粘 片，造成生产困难。CN200810126745公开了一种厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物及其制备方法。该方法 公开了以乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素纳、羟丙甲纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁为辅 料的药物组合物。CN101370484公开了一种厄贝沙坦药物组合物，其中含有药物活性成分和至少一 种崩解剂。该方法实施例中所用崩解剂低取代羟丙甲纤维素分为内加和外加，用量很大，本 专利申请专利技术人按照此处方所得片剂很容易吸湿使片剂很不稳定。综上所述，由于厄贝沙坦的静电吸附较强，原料和辅料结合不牢固，湿法制粒制出 的颗粒往往流动性很差，且在压片过程中，容易产生粘片现象，因此目前现有技术大都在处 方中使用了微粉硅胶，一方面该物质能减弱静电吸附，减轻粘片问题，另一方面能增加物料 流动性。而微粉硅胶，因其比较蓬松，并且有结团，因此在实际使用过程中，往往需要和其他 辅料混合过筛使用。在筛分过程中，常常会产生大量的在空气中散播的颗粒物。这些在空 气散播的颗粒物是一种潜在的安全隐患，工人需要使用安全设备和其他安全措施来处理这 些颗粒物，否则会危害人体健康，引起工人呼吸道刺激。并且微粉硅胶的过筛步骤，往往是 在总混工序进行，一般会采用筛网手工过筛，这也增加物料污染的可能性，药品的质量得不 到保证。再者，由于微粉硅胶的颗粒非常小，对于这样的材料，其样品的总表面积，相对于 其体积非常大。有理由认为，含有这种小体积大表面积的助流剂材料可能会导致药物有效 成分的不稳定性。这种不稳定性可能是助流剂颗粒和有效成分之间的直接相互作用而引 发，或者助流剂作为催化剂，促进了导致有效成分不稳定的相互作用。此外，通过不断研究发现，由于厄贝沙坦具有很强的静电，其粒径的选择对生产的 难易程度有很大的影响。粒径太大，厄贝沙坦表面积小，由于静电作用，在制粒过程中原料 药厄贝沙坦不能很好的与辅料相结合，制出的颗粒的流动性不好，压片时还会出现粘冲现 象。现有技术通过添加微粉硅胶来改善颗粒的流动性，并减少压片过程中物料静电引起的 粘冲，但本专利技术人发现当厄贝沙坦粒径选择在一个较小的范围时，再在粘合剂的作用下与 其他辅料混合制粒，即可获得流动性很好的颗粒，并且压片过程中物料的静电作用也明显 减弱，粘冲问题得以解决，不用再加入微粉硅胶，这样既减少了微粉硅胶过筛步骤，简化生 产工艺，同时又降低了使用微粉硅胶带来的安全隐患。另外，崩解剂的含量在一定程度上影响药物制剂的稳定性，太高或太低都会对药 物制剂的溶出产生很大的影响。现有技术中崩解剂在处方中的用量较大，很可能影响其产 品稳定性。因此，为解决颗粒的流动性及粘冲问题，减少安全隐患，保证产品质量，本专利技术提 供一种厄贝沙坦药物组合物，该不含微粉硅胶的药物组合物能保证安全生产，简化生产工 艺，降低生产成本，适合商业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种厄贝沙坦药物组合物，该药物组合物采用的厄贝沙坦 的粒径在 D (V, 0. 9) ( 200 μ m，优选 D (V, 0. 9) ( 100 μ m，更优选 D (V，0· 9)彡 50 μ m 范围与 辅料混合制粒，即可得流动性很好的颗粒，另外即便组合物中不含微粉硅胶，也能有效减弱 压片过程中因为物料静电引起的粘冲，能够保证生产正常进行。按本专利技术所提供的药物组 合物的辅料组成及比例得到的产品溶出和稳定性都很好。本专利技术处方简单，辅料用量合理， 能够保证安全生产，减少工艺步骤，降低生产成本，提高生产效率，更加适合商业化生产。本专利技术中厄贝沙坦的粒径采用激光粒度法测定。本专利技术人发现按照本专利技术提供的厄贝沙坦药物组合物的处方生产所得颗粒的流 动性极好，完全没有必要加助流剂来增加其流动性，这样一方面可以简化处方、降低生产成 本，另一方面可以减少助流剂如微粉硅胶的使用，降低其在生产过程中对人体的危害以及 对环境的污染，再者还可以降低药物活性成分与辅料的相互作用，保证药物的稳定性。另外 本专利技术人发现，与现有技术崩解剂用量很大相比，本专利技术的处方量崩解剂在0. 5-2%范围内 即可使产品达到合格的溶出并且产品稳定很好。本专利技术人惊讶的发现，厄贝沙坦经过粉碎使其粒径D(V，90)彡200μπι，优选 (100 μ m,更优选< 50 μ m时，能获得具有更好流动性的颗粒。这可能是由于粉碎后的厄贝 沙坦具有更大的比表面积，在制粒时被粘合剂溶液充分浸润，改善了其表面性能，能更好的 与辅料结合，从而获得具有更好流动性的颗粒。另外由于制粒过程中，成粒效果变好，专利技术 人发现静电也变小，在压片时可以不必加入微粉硅胶进行助流和抗静电。因此本专利技术采用如下技术方案本专利技术提供一种稳定的、无微粉硅胶的厄贝沙坦药用组合物，优选的，含有占制剂 重量百分比30-70%厄贝沙坦或其药学可用盐，更优选的，含有50-60%厄贝沙坦或其药学 可用盐，其中厄贝沙坦的粒径控制在D (90)彡200 μ m，优选的D (V，0.9)彡100 μ m，更优选 <50μπι。本专利技术所述的药用组合物中不含微粉硅胶。本专利技术提供的厄贝沙坦药用组合物，还可以包含一种或多种赋形剂，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有厄贝沙坦的药用组合物，其特征在于，（１）组合物包含占制剂重量百分比３０－７０％厄贝沙坦或其药学可用盐，其中厄贝沙坦的粒径采用激光粒度法测出的Ｄ（Ｖ，０．９）≤２００μｍ；（２）组合物实质上无微粉硅胶。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：肖利思，胡李斌，彭俊清，李巧霞，胡功允，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]